川大华西口腔医学院李西宇/蒋丽团队《ACS AMI》：上转换纳米平台实现多模态成像和组合免疫疗法，实现肿瘤的协同治疗和监测

BioMed科技 · 公众号 · · 2023-05-01 19:43

正文

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤，预后差且病死率高。单一治疗方式难以突破OSCC的疗效瓶颈，且现有药物载体存在降解性欠佳、荧光易淬灭、在体内分布代谢过程不清晰等问题，因此开发新型载药系统实现对OSCC的高效低毒联合诊疗、实时监测药物的分布与代谢过程并反馈治疗效果是目前迫切需要解决的问题。

近期，四川大学华西口腔医学院李西宇副研究员团队以上转换稀土元素镱（Yb）、钬（Ho）和氟（F）共掺杂的纳米羟基磷灰石（FYH）作为载体，包覆光热剂聚多巴胺（PDA）和化疗药物阿霉素（DOX），制备具有pH降解性、光热效应和成像性能的FYH-PDA-DOX载药系统，将其应用于对OSCC的成像监测与联合治疗，并揭示抗肿瘤机制。相关工作以“Upconversion Nanoplatform Enables Multimodal Imaging and Combinatorial Immunotherapy for Synergistic Tumor Treatment and Monitoring”为题发表在ACS Applied Materials & Interfaces。

在本研究中，研究者采用水热离子交换和热活化法制备FYH纳米颗粒，以此为载体成功合成FYH-PDA-DOX复合物，呈颗粒状（图1）。复合体具有优异的光热性能，释药行为呈pH/NIR刺激响应性，在980 nm激发下发射出绿色和红色上转换UCL荧光，且具有X射线吸收性和优异的磁学性质，使其可以作为UCL/CT/MRI多模态成像造影剂（图2）。

图1 FYH-PDA-DOX复合体的结构表征

图2 FYH-PDA-DOX复合体的性能表征

体外细胞实验表明，复合体在胞内发出明亮的UCL荧光，对肿瘤球的渗透能力明显增强（图3）。经过808 nm NIR照射，胞内活性氧量增加，细胞周期被阻滞在G2/M期，进一步促进OSCC细胞凋亡。相较单一化学或光热治疗，FYH-PDA-DOX复合体可实现对OSCC治疗的成像监测与光热-化学协同杀伤，具有更优异的高效低毒的抗肿瘤效果（图4）。此外，复合体可提高细胞表面钙网蛋白（CRT）和热休克蛋白90（HSP90）表达水平，并促进三磷酸腺苷（ATP）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的分泌，激活骨髓来源树突状细胞（BMDCs）。与此同时，联用免疫检查点抑制剂PD-L1抗体后可明显降低细胞表面PD-L1的表达，解除其对T细胞的抑制作用，提示联用PD-L1抗体治疗的有效性和必要性（图5）。

图3 CLSM观察FYH-PDA-DOX在胞内的摄取分布与渗透能力

图4 FYH-PDA-DOX的体外肿瘤效果

图5 FYH-PDA-DOX的体外抗肿瘤免疫反应

在动物实验中，通过UCL/CT/MRI多模态成像技术等揭示FYH-PDA-DOX复合体可长时间蓄积于肿瘤组织中（图6）。复合体与免疫检查点抑制剂PD-L1抗体联用后可完全抑制肿瘤的生长，生存率最高，抗肿瘤效果最佳，且对机体无明显的毒副作用（图7）。治疗结束后，瘤内CRT、HSP90和HMGB1表达增强，激活体内树突状细胞（DCs），显著提高CD4⁺T、CD8⁺T和IFN-γ⁺CD8⁺T细胞率，降低调节性T细胞（Treg）率，提高抗肿瘤细胞因子IFN-γ、TNF-α、MCP-1、IL-6和IL-12p70浓度，降低促肿瘤细胞因子IL-10水平，诱导体内免疫原性细胞死亡（Immunogenic cell death，ICD）反应，有效激活机体的抗肿瘤免疫效应，实现光热-化学-免疫联合治疗（图8）。

图6 FYH-PDA-DOX的体内多模态成像与药动学效应

图7 FYH-PDA-DOX的体内抗肿瘤效果

图8 FYH-PDA-DOX的体内抗肿瘤免疫效应

[结论与展望]

综上所述，该研究构建了FYH-PDA-DOX载药系统，用于UCL/CT/MRI多模态监测复合体代谢分布过程并反馈治疗效果（图9）。在光热-化学协同杀伤肿瘤过程中，可激活全身抗肿瘤免疫反应。此外，复合体与免疫检查点抑制剂PD-L1抗体联用进一步增强抗肿瘤免疫效应，能有效抑制肿瘤生长。最终，FYH-PDA-DOX载药系统实现了对OSCC的UCL/CT/MRI三模态成像监测与光热-化学-免疫协同治疗。此类载药系统在对肿瘤的联合治疗与多模态成像一体化方面具有重要的应用前景。

四川大学华西口腔医学院李西宇副研究员和蒋丽副教授为该论文的共同通讯作者，古萌琴博士为本论文的第一作者。本研究受到国家自然科学基金、中国博士后科学基金和四川省科技厅优秀青年学者资助项目等项目资助。

图9 FYH-PDA-DOX的合成与作用机制模式图

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.2c22420

来源：课题组供稿
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