Nat Commun｜OXEL研究：非pCR TNBC辅助免疫强化治疗的疗效及预测指标

在TNBC治疗中，CREATE-X研究为 非pCR 患者引入了 强化治疗 ，为治疗方案选择提供了新方向。随着免疫治疗兴起，研究者探索将其与传统治疗结合，以增强对非pCR患者的疗效。

新辅助化疗是早期TNBC的标准治疗，pCR患者的生存期较长。而对于 新辅助化疗后仍有残留浸润性病灶 的患者，CREATE-X和ECOG-ACRIN EA1131试验支持采用 辅助卡培他滨 进行治疗，但其3年无浸润性疾病生存期（iDFS）仅为49%，凸显了寻求更有效疗法的必要性。

在此背景下，随机III期KEYNOTE-522试验揭示了新辅助帕博利珠单抗联合化疗，并在术后继续接受1年辅助帕博利珠单抗治疗的益处。然而， 对于未接受免疫治疗的患者，PD-1/PD-L1抑制的辅助效益尚待明确 ，SWOG S1418和A-BRAVE21试验正在积极探索这一问题。此外，了解患者对ICIs的反应和耐药性对提高治疗效果至关重要， 外周免疫系统特征可能成为评估免疫治疗效果的预后指标 。

针对化疗和ICIs在TNBC患者新辅助治疗后的作用，特别是纳武利尤单抗、卡培他滨或两者联合使用对 外周免疫评分 （peripheral immunoscore，PIS） 的影响，目前仍缺乏清晰的认识。 为此，研究者发起了一项随机II期研究（ OXEL ），旨在评估 新辅助化疗 后仍 有残留病灶 的 TNBC患者 接受 纳武利尤单抗、卡培他滨或联合治疗 的 免疫学效应 ，以期为TNBC治疗提供新见解。

这项开放标签、随机 II 期 OXEL 研究 (NCT03487666) 旨在评估纳武利尤单抗（A组）、卡培他滨（B组）或联合治疗（纳武利尤单抗+卡培他滨，C组）对于PIS 变化的免疫学影响（主要终点）。次要终点包括循环肿瘤DNA（ctDNA）的存在、治疗的毒副作用、2年临床结局以及 ctDNA 和 PIS 与临床结局的相关性。

2018年8月至2021年6月，研究招募了接受新辅助系统治疗和手术后仍有残留病灶的45例TNBC女性，每组15例患者。

表1 患者特征

在接受治疗6周后，A组（ P = 0.217）和C组（ P = 0.100）患者的PIS相较于基线水平未发生显著变化。然而， 单独接受化疗的B组患者显示出PIS显著下降 （ P = 0.005）。当对接受免疫治疗的A组和C组患者进行联合分析时，发现在治疗6周后PIS有显著提升（ P = 0.040）。到了第12周，仅有B组患者的PIS降低趋势得以持续。通过比较治疗6周和12周与治疗前（Landmark）的PIS变化百分比，进一步凸显了 化疗 与 免疫治疗 在 免疫学效应上 的显著统计学 差异 。

中位随访20.4个月，16例 (35.6%) 患者出现远处复发，7例 (15.6%) 死亡。 ctDNA的存在与疾病复发相关。 在所有患者中，1年 iDFS 概率为0.73(±0.07)，2年为0.63(±0.08)，3年为0.54(±0.11)。

与 A 组和 B 组相比， C组患者的中位 iDFS 更长 ，C组的 2年 iDFS 为91% ，而 A 组为47%，B组为53%，尽管差异未达到统计学显著性（图1）。

图1 按治疗组分层的iDFS

B 组和 C 组 患者的 2年 OS 更长 ，分别为 80% 和 83% ，而 A 组为70%，但未达到统计学显著性 (图2)。

图2 按治疗组分层的OS