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Cell丨张兵实验室发现间歇性禁食抑制毛囊再生的机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-12-14 01:36

正文

如果你关注饮食健康，可能已经听说过近年来备受推崇的饮食方法——间歇性禁食，也叫“轻断食”。这种饮食模式中最常见的形式是16/8，即每天在固定的8小时内摄入所需的全部食物，其余16小时则进行禁食。间歇性禁食不仅有助于减重，还能改善代谢健康、减轻身体炎症并提升注意力。然而，这种饮食方式对身体各类组织和器官再生活动的影响尚不明确。

2024年12月14日，西湖大学生命科学学院张兵团队（https://zhang.lab.westlake.edu.cn）在Cell期刊上发表研究论文，题为Intermittent Fasting Triggers Interorgan Communication to Suppress Hair Follicle Regeneration。研究显示，接受间歇性禁食的小鼠与24小时全天候可进食的小鼠相比，虽然其代谢健康有所改善，但毛发生长却显著减缓。此外，团队进行的一项小型临床试验结果提示，类似的毛发生长抑制现象可能在人类中也会出现，不过其影响程度相较于小鼠而言没有那么显著。

间歇性禁食抑制毛发生长

哺乳动物的皮肤为生物体提供了一层富有弹性且坚固的物理屏障，而皮肤中的毛囊及其生成的毛发在调节温度、保护皮肤、感知环境和传递信号等方面发挥着重要作用。在动物的生命周期中，毛囊会周期性地经历再生过程，包括生长期（anagen）、退行期（catagen）和休止期（telogen），而毛发则是由处于生长期的毛囊所产生。为了研究间歇性禁食对毛囊再生和毛发生长的影响，研究团队观察了被剃毛后接受不同间歇性禁食方案的小鼠毛发生长情况。一些小鼠按时间限制性进食（TRF），每天在8小时内可进食，之后禁食16小时，而另一些小鼠则采用隔日进食（ADF）方式。研究团队惊讶地发现，间歇性禁食显著抑制了毛发生长。在对照组中，无限制进食的小鼠经过30天几乎完全再生了毛发，而接受两种间歇性禁食方案的小鼠在96天后仅部分毛发生长。

毛囊的再生由毛囊内部的干细胞驱动，这些毛囊干细胞的激活使毛囊进入生长期，从而促进毛发的生长。研究团队发现，对照组小鼠的毛囊干细胞在剃毛后约20天开始激活，并持续活跃直到毛发生长完成。尽管接受间歇性禁食的小鼠的毛囊干细胞也能正常激活，但经过长时间的禁食，这些活跃的干细胞却出现了大量凋亡。随后，它们在小鼠的进食与禁食周期中反复被激活和凋亡。这导致毛囊在生长期的早期阶段出现“卡壳”现象，从而无法正常长出毛发。研究团队进一步发现，毛囊干细胞凋亡的严重程度与每次禁食的持续时间密切相关，而小鼠的平均卡路里摄入量并未减少，这一现象也与生物钟的变化无关。禁食时间越长，毛囊再生的负面影响就越明显。

因氧化应激而亡

通过对自由饮食和禁食小鼠的毛囊干细胞进行RNA-seq分析，研究团队发现禁食小鼠的毛囊干细胞经历了从依赖葡萄糖转变为依赖脂肪酸的代谢变化。利用基因工程技术，研究小组进一步揭示，禁食诱导的干细胞凋亡与毛囊附近游离脂肪酸浓度的增加密切相关。毛囊干细胞无法应对从葡萄糖代谢转向脂肪代谢所带来的氧化压力，导致有害的活性氧物质在细胞内积聚，从而引发凋亡。此外，游离脂肪酸还会在体外诱导人类毛囊干细胞的凋亡。相比之下，负责维持表皮皮肤屏障的表皮干细胞并未受到间歇性禁食的影响，这两类干细胞的主要区别在于表皮干细胞具有更强的抗氧化能力。当研究团队测试抗氧化剂是否能缓解禁食对毛发生长的影响时，发现外用维生素E或者过表达抗氧化基因均有助于毛囊干细胞在禁食期间的存活。

向皮肤传递饥饿信号

毛囊附近多余的游离脂肪酸究竟源于何处？进一步的研究表明，皮肤中毛囊下方和周围存在大量真皮脂肪细胞。随着禁食时间的延长，这些真皮脂肪细胞逐渐脂解并缩小，而这一变化与毛囊干细胞的凋亡过程密切相关。研究团队通过调控脂解相关的机制，进一步证实了真皮脂肪细胞的脂解作用在禁食期间确实导致了毛囊干细胞的凋亡。

那么是什么信号促使真皮脂肪细胞发生脂解？研究发现，在饥饿状态下，体内瘦素水平的下降会激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。这一激活促使肾上腺分泌两种促进脂解的激素——皮质醇和肾上腺素，这些激素通过血液循环到达皮肤，从而指挥脂肪细胞进行分解，释放大量游离脂肪酸。当对接受间歇性禁食的小鼠进行两侧肾上腺切除，以阻断信号传递时，即使在饥饿条件下，真皮脂肪细胞也不再出现脂解现象，而毛发生长受到的抑制也得到了缓解。

团队还与西湖大学医学院郑钜圣团队合作，对49名健康年轻成年人进行了小型临床试验，以检查禁食是否对人类毛发生长有类似的影响。研究发现，进行每天18小时禁食的限制性饮食使得毛发生长的平均速度比对照组降低了18%，但由于样本量小和持续时间短（10天），因此仍需进行更大规模的研究来验证这一效果。

研究者认为，在进化过程中，野生动物和人类祖先经常面临食物短缺的挑战。张兵团队发现的这一机制可能帮助机体在这种情况下中断非必需的组织再生活动，从而为大脑、心脏等重要器官提供能量，以适应当时的生存环境。当现代人进行间歇性禁食时，可能无意间激活了这一古老的“刹车”机制，导致毛囊再生和毛发生长受到抑制。

西湖大学生命科学学院特聘研究员张兵为论文的通讯作者，博士研究生陈晗、刘超和崔诗遥为本文的共同第一作者。本研究得到了西湖大学医学院郑钜圣团队和西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院张菊芳团队的大力支持与合作。在此，团队也感谢Ya-Chieh Hsu、Yejing Ge、马秋富、何丹阳、李党生和陈婷在论文投稿过程中的宝贵帮助。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01311-4

西湖大学张兵实验室专注于研究系统性生理变化对各类成体干细胞的调控机制，以及这些机制在疾病发生和衰老过程中的重要作用。此外，团队还致力于开发促进皮肤和毛囊再生的新方法。目前，团队在干细胞生物学和生物信息学领域有多个博士后职位空缺，欢迎博士毕业生与我们联系。

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