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氯氮平有关物质的合成
Synthesis of the Related Substances of Clozapine
于立国，孙光祥，张云然，朱怡君，王 兵
(上海医药集团常州制药厂有限公司，江苏常州 213018)
摘要：
为控制氯氮平的质量，本研究基于其合成工艺，合成了6 个有关物质，分别为8- 氯-5,10- 二氢-11H- 二苯并[b,e]-[1,4] 二氮杂䓬-11- 酮( 有关物质A)、11,11'-(1,4- 哌嗪二基) 双(8- 氯-5H- 二苯并[b,e][1,4] 二氮杂䓬)( 有关物质B)、8- 氯-11-(1- 哌嗪基)-5H- 二苯并[b,e][1,4] 二氮杂䓬( 有关物质C)、2-(2- 氨基-4- 氯苯基) 氨基苯基-1-(4- 甲基哌嗪基)-甲酮( 有关物质D)、8- 氯-11-(4- 甲基哌嗪基)-5H- 二苯并[b,e][1,4] 二氮杂䓬· 氮氧化物( 有关物质E) 和11-(4- 甲基哌嗪基)-5H- 二苯并[b,e][1,4] 二氮杂䓬( 有关物质F)。其中，该有关物质F 的合成方法尚未见文献报道。上述有关物质的结构均经ESI-HRMS 和1H NMR 确证。
关键词：
氯氮平；抗精神病药；有关物质；合成
氯氮平(clozapine，1)，化学名为8- 氯-11-(4-甲基哌嗪基)-5H- 二苯并[b,e][1,4] 二氮杂䓬，是由瑞士山德士公司( 诺华公司前身) 研发的抗精神病药物。其与氟哌啶醇等典型抗精神病药相比，锥体外系不良反应更小，对难治性精神分裂症和有暴力行为的精神分裂症患者有效[1]。
文献报道1 的合成工艺[1—5] 如图1 所示。以邻氨基苯甲酸(2) 和2,5- 二氯硝基苯(3) 为原料，经偶联、硝基还原、脱水环合得到关键中间体8- 氯-5,10- 二氢-11H- 二苯并[b,e][1,4] 二氮杂䓬-11- 酮，再和N- 甲基哌嗪缩合得到1。
尽管1 上市多年，但仅有少量有关物质检测的研究报道[6—7]，且关于其有关物质的合成报道较少[8—9]。本研究中1 的有关物质主要包括合成过程中的中间体、反应副产物和降解物。8- 氯-5,10- 二氢-11H- 二苯并[b,e][1,4] 二氮杂䓬-11- 酮为合成1 的关键物料，定义为有关物质A ；合成1 的关键试剂N- 甲基哌嗪中含有哌嗪，会生成11,11'-(1,4-哌嗪二基) 双(8- 氯-5H- 二苯并[b,e][1,4] 二氮杂䓬) 即氯氮平二聚物，和8- 氯-11-(1- 哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4] 二氮杂䓬即脱甲基氯氮平，分别定义为有关物质B 和C ；1 在酸性条件下亚胺水解开环得到2-(2- 氨基-4- 氯苯基) 氨基苯基-1-(4- 甲基哌嗪基) 甲酮，定义为有关物质D；在高温条件下，1 中氮原子容易被氧化，生成8- 氯-11-(4- 甲基哌嗪基)-5H- 二苯并[b,e][1,4] 二氮杂䓬· 氮氧化物，定义为有关物质E ；2-(4- 氯-2- 硝基苯基) 氨基苯甲酸( 4) 在还原时，其中的Cl 有可能被还原为H，该副产物一直传递至成品1 中，生成11-(4- 甲基哌嗪基)-5H- 二苯并[b,e][1,4] 二氮杂䓬，定义为有关物质F。
本研究合成了1 的有关物质A ～ F，有关物质A 的合成参照文献[1]，有关物质B ～ F 的合成路线见图2。其中，有关物质B 和C 的合成参照文献[8]，有关物质D 直接以2-[(2- 氨基-4- 氯苯基)-氨基] 苯甲酸(5) 为起始物料一步酰胺缩合得到，相对于专利中以4 为起始物料，节省一步还原操作[9] ；采用过氧化氢代替间氯过氧苯甲酸进行氧化[8]，直接过滤得到有关物质E，革除了后处理分液和柱色谱除去间氯苯甲酸等操作；基于芳卤加氢还原易脱卤思路[10]，革除原冗长路线[11]，一步法制得有关物质F，收率79％，该有关物质F 的合成方法尚未见文献报道。这6 个有关物质的合成可为1 的一致性评价质量研究提供对照品。
以下是文章全文：
基金项目：江苏省重点国别产业技术研发合作项目(BZ2018035)
作者简介：于立国(1956—)，男，高级工程师，从事医药工业经营管理工作。
E-mail：[email protected]
