IMS 2024丨浙一骨髓瘤团队：揭秘中国MM免疫基因特征，点亮RRMM治疗新希望

免疫基因可能在恶性血液病中发挥重要作用。 在多发性骨髓瘤（MM）领域，免疫基因图谱的研究很少见。 微小残留病（MRD）监测是免疫基因在MM中最重要的应用，为评估疗效提供了强有力的预后指标。 尽管微环境可能对MM的病程和治疗反应产生深远影响，但当前针对这一方面的相关研究仍然有限。

收集患者和健康受试者的骨髓（BM）和外周血（PB）样本。 使用 CD138磁珠分选BM中的恶性浆细胞，并从CD138+浆细胞中提取gDNA和从BM和PB中提取T细胞以构建二代测序（NGS）文库。

利用NGS技术对免疫球蛋白（Ig）组库（IR）进行分析，用于鉴定肿瘤克隆型并构建Ig基因图谱。基于269种显性克隆型，IGH V3-74是1q21扩增患者最常使用的基因，而IGH V1-69在13q14缺失患者中的使用频率更高。

与流式细胞术（MFC）相比，NGS-IR在MRD检测中的灵敏度更高。在本研究中，有22例MFC检测MRD阴性的患者NGS-IR检测呈阳性，打破了MRD阴性的情况，也打破了早期治疗中暂时完全缓解（CR）的状态。NGS-MRD结果与治疗反应高度相关，我们将患者分为疾病进展（PD）、非常好的部分缓解（VGPR）和CR组，其中PD组MRD值最高，其次是VGPR组，CR组最低。

接着，我们在BM和PB中进行了批量T细胞受体测序（TCR-seq）。有趣的是，PB与BM在 Shannon多样性和克隆性方面具有很好的一致性。然而，PB与BM在克隆型方面的一致性却很差。

之后，我们构建了TCR多样性的受试者工作特征（ROC）曲线。与健康受试者相比，MM患者的TCR Shannon多样性和克隆型较低，而克隆性较高。TCR多样性的曲线下面积（AUC）值大于0.7，表明检测具有可靠性。TCR多样性结果与临床诊断密切相关，其中国际分期系统（ISS）-1组TCR多样性指数最高（包括Shannon指数和克隆型）、克隆性最低，其次分别是ISS-2组和ISS-3组。根据临床反应分为部分缓解（PR）-PD组和CR组，TCR多样性指数显示出良好的迹象，尤其是Shannon多样性和克隆型。大多数患者在早期治疗期间可以暂时达到CR状态，与VGPR组相比，CR 组表现出更高的多样性和更多的克隆型。总体而言，上述结果表明，TCR多样性指数具有巨大的潜力，可作为新诊断MM（NDMM）临床反应和预后的生物标志物。

本研究在中国MM患者的多样化遗传背景下，成功建立了免疫基因重排谱系，同时提出了一种高灵敏度的MRD监测方法，并揭示了TCR多样性指数作为MM预后生物标志物的巨大潜力。

塞利尼索（X）是一种选择性核输出蛋白抑制剂，作用于核输出蛋白1（XPO1）。 与Vd方案相比，XVd方案可使硼替佐米敏感的复发/难治性（RR）多发性骨髓瘤（MM）患者的无进展生存期（PFS）显著延长（13.93个月vs. 9.46个月）。 本研究旨在评估将X与硼替佐米（V）、沙利度胺（T）和地塞米松（dex）联合用于RRMM患者的疗效和安全性。 该方案已获得浙江大学医学 院附属第一医院临床伦理委员会的批准（ChiCTR2200055486）。

纳入年龄18～75 岁、既往接受过至少一种新药方案的治疗，且对先前治疗有可测量病变的部分缓解（PR）或更好疗效的RRMM患者。治疗方案包括 X 60 mg qw，V 1.3 mg/m ² qw、T 100 mg qn 和 dex 20 mg，每28天为一个周期。完成12个XT治疗周期的患者进入维持治疗阶段。主要终点是完成至少 1 个治疗周期患者的总体缓解率（ORR），即PR+非常好的部分缓解（VGPR）+完全缓解（CR）；次要终点包括 12 个月总生存（OS）、12 个月无进展生存（PFS）和安全性。

2022年5月至2024年3月，共纳入了22例患者，其中19例患者（男性占42.1%，中位年龄为67岁）完成了完整的治疗周期并纳入分析。根据Mayo骨髓瘤分层和风险调整治疗标准，5例患者具有一个风险因素，12例患者具有两个以上风险因素。所有患者既往均接受过基于V的治疗方案，其中15例患者接受过3线以上治疗，3例患者接受了自体干细胞移植（ASCT），3例患者接受了CAR-T治疗。有17例患者对V耐药。

截至2024年4月30日数据截止时，10例患者完成了1个治疗周期，9例患者完成了2个或更多治疗周期，而2例患者仍在接受治疗。7例患者（36.8%）达到部分缓解（PR）或更佳疗效，14例患者（73.7%）病情稳定（SD）。5例患者完成了3个或更多治疗周期，4例患者达到PR或更佳疗效。11例患者存在髓外（EMD）浆细胞瘤，其中4例患者达到PR或更佳疗效，5例患者病情稳定。所有3例接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗后的患者均存在多发性EMD受累，其中1例患者达到PR，2例患者病情稳定。

中位随访5.33个月，14 例患者出现疾病进展（PD），13例患者死亡。 中位无进展生存（PFS）为2.07个月（95%CI：