J. Am. Chem. Soc. | 用于聚集肽或蛋白化学合成的多功能合成标签

王初课题组 · 公众号 · 科研化学 · 2024-12-19 21:59

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大家好，本周分享一篇发表在JACS上的文章，文章题目为“A Versatile “Synthesis Tag” (SynTag) for the Chemical Synthesis of Aggregating Peptides and Proteins”，文章通讯作者为苏黎世大学化学系的Nina Hartrampf教授，她们课题组的主要研究方向是利用有机化学、自动化流式合成以及化学生物学来研究天然和人造生物聚合物。

固相多肽合成（solid-phase peptide synthesis, SPPS）和天然化学连接（native chemical ligation, NCL）是合成得到多肽或者蛋白非常重要的工具，然而这些方法还面临着一些挑战：一是部分肽链在合成的时候会发生聚集，导致合成效率降低；另一个是从树脂上切下来的多肽水溶性较差，阻碍了后续的HPLC纯化或者NCL反应。目前，已经开发出了一些解决多肽聚集问题的方法，它们对特定的肽序列是有效的，但并不普适。而为了解决多肽的溶解度问题，研究人员通常会给其添加一段带正电荷的标签，该标签通过一个可裂解的结构与多肽连接在一起。但是目前没有普适的可切割标签用于改善多肽合成中多肽的聚集问题。本文作者因此开发了一种用于固相多肽合成的合成标签（SynTag），一方面它可以抑制多肽的聚集，一方面它也可以增加多肽的溶解度。

作者选择了一个较短且聚集严重的多肽Barstar[75–90]作为研究模型，作者在其C端连接了不同的他们猜测可能会抑制多肽聚集的序列，发现[Arg(Pbf)]6有效地抑制了多肽的聚集，显著提高了粗产物中目标多肽的纯度，[Arg(Pbf)]6只有在C端的时候才能有效地抑制多肽聚集，提高粗产率，而且这种抑制效果在多条多肽上都很明显。作者使用红外光谱和固体核磁的方式来探究[Arg(Pbf)]6发挥作用的机制，发现[Arg(Pbf)]6可以将多肽容易聚集的β-链构象转变为α-螺旋/β-片构象混合。

之后，作者尝试将[Arg(Pbf)]6与多肽通过一个可裂解的结构连接。作者测试了多肽合成树脂中常用的四种结构，发现MeDbz linker可以显著抑制多肽的聚集，于是作者将[Arg(Pbf)]6固载在Rink树脂上，然后将其通过MeDbz linker与多肽连接，得到了最终的SynTag，并将其应用于多种合成困难的多肽或者蛋白中的合成，均有效地提高了粗产率，证明了SynTag的实用性。

综上所述，作者开发了一个用于抑制SPPS合成中多肽和蛋白聚集的合成标签SynTag。

本文作者：LZ

责任编辑：WYQ

原文连接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c14247?ref=pdf

文章引用：10.1021/jacs.4c14247