导语：早在1995年的时候，科学家就发现了绝大多数肿瘤组织中携带有个性化的抗原，这种抗原是由肿瘤细胞的非同义突变转绿、翻译而来，也称为非同义单碱基变异（nsSNV）。当时就发现靶向这些nsSNV的T细胞具有抗肿瘤效果。如今，随着NGS技术的发展，这些突变也就是我们常说的新生抗原（Neoantigen）在几乎所有原发性肿瘤细胞中都存在。本届AACR设有Neoantigen专题，本期芒果菌给大家带来关于Neoantigen的重磅新发现——内含子变异导致neoantigen的产生。
本期关键词：
肿瘤新生抗原、内含子、可变剪切、转录组
肿瘤新生抗原有助于免疫系统识别、杀伤肿瘤细胞，更可能是不同患者对免疫检查点药物疗效差异的原因。新生抗原一般认为是由肿瘤基因组非同义突变转录、翻译而来的肿瘤特异性抗原。但肿瘤RNA层面的变异而不是DNA层面的变异，也可能产生新生抗原，增强肿瘤的免疫原性。内含子保留（一种肿瘤转录组常见的变异）是肿瘤新生抗原的一个新的来源。
该研究基于现有的预测新生抗原的算法流程，针对转录组测序数据开发了一套新的工具专门评估由内含子保留变异带来的新生抗原。然后利用这套工具分析了三组接受免疫检查点抑制剂药物治疗的黑色素瘤患者的转录组数据（n=89）。
结果表明，每位患者由内含子保留带来的新生抗原负荷（retained-intron neoantigens
，简称RI-Neoantigen）平均值为3643个，与DNA层面的体细胞突变带来的新生抗原相比，数量足足扩大到了4.5倍。3253个RI-Neoantigens仅在两位或多位对免疫治疗有响应的患者中存在。一部分药物响应患者转录组携带的RI-Neoantigen被抗原肽刺激试验所证实。质谱法也证实了细胞系中鉴定出来的RI-Neoantigen与MHCⅠ形成了复合体，进一步支持这样一个假说：异常的可变剪切导致了部分内含子保留在转录本中，最终翻译出具有免疫原性的抗原肽。
本研究结果表明，转录调节功能异常是肿瘤新生抗原的来源之一。对RI-Neoantigen的进一步研究可以加深我们对肿瘤免疫的认识，更有利于个性化肿瘤疫苗实践中挑选具有免疫原性的抗原肽。
点评
Neoantigen与肿瘤免疫原性直接相关，多项研究证实Neoantigen负荷（TNB）与免疫治疗药物应答率呈正相关，Neoantigen可用于制备肿瘤疫苗、个性化细胞治疗的研究等，Neoantigen也是免疫治疗最重要的挑战之一。此研究结论新颖，符合理论逻辑，临床意义重大，希望有进一步的研究成果发表。
参考原文：RNA-based tumor neoantigens from intron retention
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