中国声音 | 侯云鹏副教授团队发现益母草碱通过调控肠道菌群-卵巢轴改善PCOS的应用潜力

为了探讨SCM-198对小鼠肠道菌群的影响，研究团队开展了粪菌移植实验。结果显示，SCM-198-FMT组的小鼠表现出正常的动情周期、排卵能力及卵巢形态。16S rRNA测序结果显示， SCM-198 改善了 DHEA 诱导的小鼠肠道菌群失调，显著增加了益生菌如 C. minuta 的丰度 ， 并且 C. minuta 单独灌 胃同样 能够改善类 PCOS 小鼠的高雄激素血症、卵巢功能障碍和胰岛素抵抗 。 鉴于 C. minuta 能够增加丁酸的生成，研究人员进一步探讨了丁酸在改善PCOS相关症状中的治疗潜力。研究显示，丁酸干预显著缓解了DHEA诱导的PCOS小鼠的多种异常表现，包括恢复正常的动情周期、改善卵巢形态和产仔数。同时，丁酸还改善了异常的激素水平，增强了胰岛素敏感性。此外，研究团队还发现丁酸还能够调控卵巢颗粒细胞中与短链脂肪酸相关的受体，如 Gpr43 和 Gpr109a 的表达。丁酸通过改善生殖和代谢功能及调节短链脂肪酸受体通路，在缓解PCOS症状方面展现出良好的治疗潜力。

该研究发现PCOS患者卵泡液中的丁酸水平显著低于健康对照组，通过对PCOS患者和健康女性卵巢颗粒细胞的RNA测序分析表明，上调基因主要涉及神经活性配体-受体相互作用和化学致癌等通路，而下调基因显著关联于铁死亡、谷胱甘肽代谢和半胱氨酸-蛋氨酸代谢等关键生物过程。qPCR和活细胞染色实验显示，PCOS患者颗粒细胞中亚铁离子和活性氧（ROS）水平升高，而谷胱甘肽（GSH）水平显著下降，进一步验证了铁死亡的发生。研究发现丁酸与铁死亡抑制剂Liproxstatin-1（Lip-1）均能有效降低氧化应激和脂质过氧化相关标志物水平，丁酸通过调节胱氨酸转运通路上调SLC7A11和GPX4等关键蛋白的表达，抑制了卵巢颗粒细胞铁死亡从而改善卵巢功能障碍。实验表明SCM-198显著上调了铁死亡关键基因 Gpx4 和 Slc7a11 的表达，免疫荧光实验显示其编码的GPX4和SLC7A11蛋白水平在颗粒细胞中显著恢复。补充 C. minuta 或丁酸也能降低颗粒细胞中的亚铁离子水平，验证了丁酸在抑制铁死亡中的关键作用。综上所述， SCM-198 通过提高 C. minuta 丰度，促进丁酸生成，从而抑制颗粒细胞铁死亡，改善 PCOS 卵巢功能，为 PCOS 的治疗提供了新的思路 。