随着单细胞测序和空间转录组、蛋白和代谢组等技术的应用，“细胞间交互”已经成为国自然申请中常见乃至经典的思路了，而今天我们要介绍的则是另外一个主题——细胞器之间的交互。严格来说，由于有些结构并不能被认为是“细胞器”，而只能被认为是亚细胞结构，因此成为亚细胞器之间的交互更为贴切，下面我们就来梳理一些现在研究比较多的“亚细胞结构”之间的交互或者作用。
一、线粒体-内质网
线粒体是细胞内的能量代谢中心，而内质网是细胞内蛋白质修饰、钙离子储存的重要亚细胞器，因此线粒体与内质网之间的交互与疾病发生发展的关系是很多项目的研究重点。比如“线粒体内质网结构偶联”或“内质网-线粒体接触位点(MAM)”：- TRPM7调控PDK4介导的线粒体内质网结构偶联在骨关节炎关节软骨细胞衰老中的作用及其机制
- 新冠病毒N蛋白通过结合RAGE以促进肺泡巨噬细胞内质网-线粒体接触位点(MAM)的形成而诱导急性肺损伤的机制研究
- 补铁调控线粒体-内质网膜结构偶联在主动脉平滑肌细胞凋亡中作用机制的研究
- 基于线粒体-内质网耦联调控线粒体自噬探讨补肾扶阳解毒法改善DKD肾小管损伤的机制
- 海马Apelin/APJ损伤线粒体相关内质网膜（MAMs）诱导POCD发生的机制研究
内质网-线粒体接触位点(MAM)是细胞内质网和线粒体之间特定的物理接触位点，这些位点由多种蛋白质构成，这些蛋白质在多种细胞过程中发挥着重要作用。MAMs在细胞中的作用包括：- 脂质和钙的交换：MAMs参与了脂质和钙等细胞组分的交换，这对于细胞的代谢和信号传导至关重要。
- 自噬和细胞死亡：MAMs在调控自噬过程和细胞死亡中也扮演着角色。
- 维持结构和功能：MAMs中的蛋白质如Cyclophilin D (CYPD)、Sigma-1 receptor (Sig-1R)、PACS2、DJ1等，对于维持MAMs的结构和功能至关重要。
案例
LncRNA H19在糖尿病状态下对肝脏细胞内线质网-线粒体接触位点（MAMs）的影响，以及这一变化如何通过调节VDAC1水平来增强糖异生。研究团队首先观察了糖尿病小鼠肝脏中MAM蛋白的表达变化，随后通过体外实验抑制H19的表达，观察对VDAC1水平及线粒体功能的影响。接着团队探究了H19抑制对胰岛素信号通路的影响，并尝试通过抑制VDAC1的表达来逆转H19抑制引起的效应。
以及“内质网-线粒体钙转运/稳态”（实际上与偶联结构或者MAMs关系密切）：- 基于内质网-线粒体钙转移探讨芪石升降归元饮通过PINK1/Parkin轴调控食管ICC线粒体自噬治疗GERD的机制研究
- GRP75介导的内质网-线粒体钙转运失衡在终末糖基化产物超载诱发甲状腺功能减退中的作用及机制
- circPde5a介导线粒体-内质网通讯维持钙稳态改善胰岛β细胞功能的机制研究
- ChREBP-β诱导“内质网-线粒体-钙稳态”失衡驱动糖尿病肾小管代谢重编程的机制研究
案例
ER钙耗竭通过影响IP3R介导的ER至线粒体钙转运，进而抑制线粒体ATP产生，导致细胞能量代谢障碍。研究团队首先通过敲减WFS1或CISD2基因，观察ER钙水平的变化，然后通过遗传和药理学手段干预ER至线粒体的钙转运，评估线粒体功能和细胞能量代谢的变化。
二、线粒体-溶酶体
线粒体-溶酶体的交互，大家首先想到的就是线粒体自噬，即细胞通过溶酶体降解和回收受损的线粒体，如：- 活血解毒方通过泛素化/去泛素化平衡调控线粒体自噬改善心肌缺血再灌注损伤的机制研究
- 缬草素调控circRNA_0000046介导线粒体自噬在心肌缺血再灌注心律失常中的作用及机制研究
- TRIB2激活泛素连接酶MDM2调控线粒体自噬改善糖尿病肾脏病的机制研究
- 秦氏四妙散通过调控PINK1/PARKIN介导的线粒体自噬治疗慢性前列腺炎的机制研究
由此延伸除了线粒体外，与溶酶体交互的细胞器还可以拓展到其它细胞器，如核糖体自噬、内质网自噬等等：- 间质微环境中的肿瘤相关纤维细胞通过核糖体自噬方式促进胰腺癌生长
- FAM134B介导内质网自噬对脓毒症状态下树突状细胞铁死亡的调节作用及信号机制
- 内质网自噬障碍导致GDF15滞留调控房颤能量代谢异常的机制研究
- Calpain-2调控Atg5对CCPG1介导的内质网自噬的影响及其在肝纤维化进程中的机制研究
当然，线粒体-溶酶体的交互并不局限于线粒体自噬，比如：- 小G蛋白Rheb在小胶质细胞线粒体代谢调控溶酶体活性中的作用
- 溶酶体铁代谢紊乱致线粒体能量代谢障碍在氟发育神经毒性中的作用及机制
以及线粒体-溶酶体接触位点（mitochondria-lysosome contact sites）：
TM4SF5在MLCSs的富集通过与线粒体FKBP8的相互作用，促进胆固醇从溶酶体到线粒体的转运，影响线粒体功能和细胞代谢。研究团队首先通过体外细胞实验和体内动物模型，探究了TM4SF5在MLCSs的定位及其对线粒体功能的影响。接着，通过免疫共沉淀和质谱分析等技术，揭示了TM4SF5与FKBP8等蛋白的相互作用，并进一步通过基因敲除和过表达实验，阐明了TM4SF5在调节胆固醇转运和线粒体重编程中的作用。最后，研究团队通过分析临床样本和数据库，探讨了TM4SF5表达与肝细胞癌发生之间的关系。
三、线粒体-细胞核
线粒体与细胞核之间通讯也是这几年大家关注的一个新的热点方向，比如：- Engrailed-1调控“心肌细胞核-线粒体通讯”在心肌缺血/再灌注损伤中的作用与机制研究
- RacGAP1介导细胞核-线粒体对话在急性肾损伤中促进肾小管上皮细胞能量平衡的作用机制研究
- USP44沉默促进“细胞核-线粒体”对话参与口腔白斑发生发展的机制研究
线粒体与细胞核之间的通讯是细胞内一个至关重要的调控机制，它确保了细胞的能量代谢、生长、分化和存活等过程的协调进行：2.代谢物的交换：线粒体和细胞核之间通过代谢物的交换进行通讯：线粒体通过柠檬酸循环（TCA循环）产生的代谢物可以进入细胞核，影响细胞核内的代谢途径和基因表达。 3.转录因子的调控：一些转录因子，如PGC-1α和TFAM，可以直接响应线粒体状态的变化，并进入细胞核调节相关基因的表达。低氧条件下骨髓间充质干细胞（MSCs）的成骨分化潜力发生改变，高氧水平通过影响线粒体与核之间的乙酰辅酶A介导的通信，导致干细胞命运决定的表观遗传改变。研究团队首先比较了在高氧和低氧条件下培养的MSCs的转录组变化，发现高氧培养的MSCs表现出显著的转录重编程，导致成骨分化缺陷。随后，研究者们通过代谢组学、表观遗传学和分子生物学等手段，揭示了高氧条件下乙酰辅酶A在细胞内的重新分布，以及这种代谢变化如何通过影响组蛋白乙酰化，进而改变染色质结构和基因表达。研究还发现，通过补充外源性乙酰辅酶A或过表达柠檬酸载体（CiC），可以恢复细胞的成骨分化潜能，从而证实了CiC在调控MSC功能中的关键作用。
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