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Nature Biotechnology | 当干细胞学会"呼吸"——人类首次在培养皿中复刻致命肺病

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-02-26 16:35

正文

引言

在医学教科书里，肺纤维化被称为"不可逆转的呼吸死刑"。这种疾病像一场无声的肺部"疤痕风暴"，每年吞噬数万生命，患者确诊后平均仅存活3-4年，比胰腺癌更为凶险。研究人员长期困于两大谜题： 为何人类肺部特有的终末细支气管（Terminal Respiratory Bronchioles, TRB）细胞会异常增殖？又是什么让修复机制"叛变"为破坏力量？

传统研究深陷物种差异的泥潭——小鼠等实验动物压根没有TRB细胞，而二维细胞模型更是难以模拟复杂的肺泡微环境。2月24日这项发表于 《Nature Biotechnology》 的突破性研究“ Human respiratory airway progenitors derived from pluripotent cells generate alveolar epithelial cells and model pulmonary fibrosis ”，犹如在细胞宇宙中点亮了新恒星：哥伦比亚大学团队首次从多能干细胞（hPS cells）中培育出诱导性呼吸道祖细胞（iRAPs），这些直径200微米的"细胞工厂"包含98% TRB相关细胞，单细胞经7代培养可扩增1万倍，成功突破了体外模拟人类肺发育与疾病的世纪难题。

更令人振奋的是，当研究人员敲除赫曼斯基-普德拉克综合征（HPS1）基因时，iRAPs精准复现了肺纤维化的恶性循环：肺泡I型细胞（AT1）分化受阻、异常基底细胞暴增3倍、胶原蛋白沉积形成"细胞水泥" 。这不仅是首个在培养皿中完整模拟人类肺纤维化的模型，更揭示了TRB细胞自身缺陷竟是疾病元凶。该发现为研发靶向药物开辟了新航道——以往需要数年验证的化合物，如今在iRAPs模型上数周即可完成筛选。当干细胞学会"呼吸"，人类终于拿到了改写呼吸系统疾病治疗史的密钥。

肺纤维化：沉默的"肺部疤痕"危机

当我们的肺部反复受伤，本应温柔修复的细胞却开始疯狂"打补丁"——这就是特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）的残酷真相。这种疾病每年夺去全球3万人的生命，患者确诊后的平均生存期仅3-4年，比许多癌症更为凶险。

传统研究面临两大困境：

物种差异陷阱： 小鼠等模式动物缺乏人类特有的终末细支气管（Terminal Respiratory Bronchioles, TRB）细胞群

细胞模型缺失： 无法在体外获得能模拟疾病进程的人类肺泡祖细胞

哥伦比亚大学团队在《自然·生物技术》的突破性研究，首次实现了从多能干细胞（hPS cells）培育出诱导性呼吸道祖细胞（iRAPs），不仅解开了肺再生的奥秘，更成功复现了致命肺纤维化的全过程。

细胞魔法：1个干细胞变出100亿个肺修复工

研究团队通过精密调控WNT、FGF等信号通路，将多能干细胞诱导成具有自我更新能力的球状结构。这些直径约200微米的"细胞工厂"包含：

98% TRB相关细胞 （包括远端基底细胞、TRB干细胞等）

单细胞扩增1万倍： 1个hPS细胞经7代培养可产生10^10个iRAPs

超强稳定性： 连续传代6个月仍保持稳定表型

电镜观测显示，这些细胞含有多泡体（MVBs）——这是肺泡II型细胞（AT2）特征性的板层小体前体。通过单细胞测序证实，iRAPs完美复刻了人类肺发育过程中NKX2.1+EPCAM+上皮细胞的特征基因表达谱。

破解肺泡之谜：干细胞如何变成"气体交换膜"

研究团队设计了三阶段分化方案：

过渡态AT2细胞阶段： 撤除CHIR抑制剂后，TGF-β信号被抑制，细胞开始表达SFTPC和AGER

机械张力诱导： 在二维培养中，细胞受物理牵拉展开，YAP/TAZ信号激活

终末分化： 加入BMP4后，95%细胞转化为扁平状的AT1细胞，厚度仅7.5μm（相当于红细胞直径）

关键数据揭示：

跨上皮电阻（TEER）达3000Ω·cm²，证明形成完整屏障

RAGE蛋白表达量提升5倍，标志着AT1细胞的成熟

空气-液体界面（ALI）培养显示细胞具有天然极性

致命突变揭秘：HPS1基因如何引发"细胞叛乱"

当研究团队敲除HPS1基因（Hermansky-Pudlak综合征相关基因），惊人发现：

多泡体结构异常： 电镜显示"洋葱圈"状结构消失

内质网应激加剧： XBP1剪切水平升高3倍，细胞凋亡增加40%

细胞命运失衡： KRT17+异常基底样细胞增加2.5倍，AT1分化受阻

临床样本验证显示，IPF患者肺部存在大量SCGB3A2+KR5-细胞群，而RAGE+的AT1细胞减少80%，与iRAP模型高度一致。

双刃剑：应激信号如何扭曲细胞命运

深入机制研究发现：

YAP信号异常： 突变细胞核内YAP比例下降60%，导致机械感应失灵

ECM过度沉积： COL1A1/COL3A1表达量提升4-6倍

间质细胞招募： 共培养实验中，成纤维细胞表达CTHRC1升高3倍

这些发现解释了为何IPF患者会出现不可逆的"肺部疤痕"——异常的细胞分化与间质活化形成恶性循环。

破局之道：从疾病模型到精准医疗

这项技术的三大突破性应用：

药物筛选平台： 可在体外测试数千种化合物对纤维化进程的影响

个性化医疗： 利用患者iPSC构建疾病特异性模型

再生疗法开发： iRAPs移植或成为肺再生的新希望

研究团队已用此模型发现：

TM应激诱导剂： 0.1μg/mL衣霉素即可引发异常分化

HIPPO通路调控剂： LATSi处理使AT1分化效率提升35%

当我们能像"打印"皮肤一样培育肺组织，意味着：

新药研发周期或将从10年缩短至3-5年

肺移植等待死亡率将下降70%

罕见肺病患者可获得定制化治疗方案

这是首次在培养皿中完整再现人类肺纤维化进程，我们终于拿到了打开精准医疗之门的钥匙。

参考文献

Pezet MG, Torres JA, Thimraj TA, Matkovic I, Schrode N, Murray JW, Saqi A, Beaumont KG, Snoeck HW. Human respiratory airway progenitors derived from pluripotent cells generate alveolar epithelial cells and model pulmonary fibrosis. Nat Biotechnol. 2025 Feb 24. doi: 10.1038/s41587-025-02569-0. Epub ahead of print. PMID: 39994483.

责编 |探索君

排版|探索君

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