专栏名称: ioncology

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ASH圆桌派丨天肿淋巴瘤团队精研细解，共话淋巴瘤领域研究成果与临床实践前沿

ioncology · 公众号 · · 2024-12-09 18:30

正文

编者按

2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届会议上， 天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤团队 携6项研究亮相。《血液时讯》特别开辟"ASH圆桌派"精品栏目，邀请团队领头人张会来教授在国内演播厅同步连线其现场参会团队，请各位与会者第一时间进行了研究的深入介绍和参会感悟，国内外视角深刻碰撞。现整理成文，以飨读者，期待为临床实践提供更好的指导与启示。

张会来教授

此刻来自世界各地的血液学领域的专家学者们正济济一堂，共同分享并深入探讨着血液学研究的最新进展与临床实践成果。很荣幸的是，我们天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤团队，今年共有6项研究成果成功入选，包括1项口头报告及5项壁报展示。下面我们将连线各项研究的研究人员，他们此刻正在美国ASH会场，将向大家详细汇报这些研究成果，供各位同仁评述。首先，能否先跟观众先介绍一下ASH会场的基本情况？

赵培起教授

各位专家、各位同道，大家好。此刻，我们天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤团队正身处2024年ASH年会的会场之中。ASH大会历来是我们血液肿瘤领域重点关注的重要学术盛会。今年的大会更是盛况空前，全球范围内超过3万名血液肿瘤领域的专家学者齐聚一堂，同时，大会精心设置了超100场专题会议，旨在深入探讨该领域的最新进展与未来趋势。

会议首日，我们见证了众多关于双抗治疗、细胞治疗以及多种新型药物研究的最新成果发布。这些前沿研究为我们提供了宝贵的启示与洞见，让我们对血液肿瘤的治疗策略有了更深入的理解。同时，我们也借此机会与来自全国各地的专家学者进行了深入而富有成效的交流，共同探讨了血液肿瘤领域的热点问题与挑战。

我们天肿淋巴瘤团队，在张会来主任的带领下，精心准备了oral演讲及poster展示，旨在借此机会与各位同仁分享我们在淋巴瘤科研领域所取得的一些重要且富有价值的研究成果。在此，我们衷心感谢ASH大会为我们提供的这一交流平台，让我们能够共同学习、共同进步。位。

张会来教授

可以看到现场非常热烈的学术氛围，我们在国内也深受感染。那么接下来请各位依次介绍一下各自研究的情况。

宋拯教授

在本年度的ASH会议上，我代表我们中心报告了一项关于泽布替尼联合来那度胺治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的全国多中心临床研究，即BGB-3111-110研究。这项研究由张会来教授牵头，是一项开放标签、剂量递增和扩展的I期临床研究。

研究中共纳入了66例患者，其中绝大部分患者为III/IV期，超过40%为原发难治性，同时有50%以上具有高危因素。在剂量爬坡阶段，来那度胺15、20、25mg三个剂量组均未发生剂量限制性毒性，因此在剂量扩展阶段，患者采用来那度胺25mg一天一次联合泽布替尼 160mg一天两次的口服治疗。从总体安全性来看，74%的患者发生≥3级治疗相关不良事件（TEAEs），最常见的是血液性毒性，通常可以通过支持治疗或暂时中断治疗来缓解或恢复。

在疗效方面，整体人群的客观缓解率（ORR）达到了50%，其中完全缓解（CR）率达到了35%。在剂量扩展阶段，即来那度胺25毫克每日一次、泽布替尼160毫克每日两次，我们发现ORR进一步提高至58%，完全缓解率提高到42%。

本研究取得的高缓解率对于复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者来说是非常可观的，与目前国际上使用的靶向治疗或靶向联合化疗的方案相比，如维泊妥珠单抗联合BR方案、来那度胺联合Tafasitamab方案，或是最新的双抗治疗方案，其CR率相当。但在我们研究中，泽布替尼联合来那度胺方案在安全性事件发生率方面相对较低。

因此，这项研究提示我们，对于复发/难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，泽布替尼联合来那度胺的治疗可能达到较高的缓解率，同时缓解的持续时间也比较长，为患者提供了一种便捷且容易接受的治疗方式。

高雯博士

我本次主要是来介绍并展示一项聚焦于贝林妥欧单抗在真实世界中神经毒性的相关问题的研究。贝林妥欧单抗作为一种抗CD19和抗CD3的双特异性抗体，在近几年血液系统疾病的治疗中展现出了广阔的前景，成为一种有潜力的抗肿瘤药物。然而，其不良事件和副作用也越来越受到大家的关注，尤其是细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统相关毒性引起了临床医生的广泛重视。但遗憾的是，目前相关的研究仍然较少。本研究旨在揭示这些关键领域的新结论。

我们这项研究主要通过分析美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）数据库中的相关数据来进行，检索了2014年10月1日至2023年9月30日这近十年的数据，并采用了ROR、BCPNN和MGPS等多种算法进行了深入的数据分析。最终，共有5962例患者被纳入统计分析中。

通过以上的算法分析，我们发现年轻患者中出现致死性神经毒性的发生率更高。同时，如果患者合并使用其他药物，如泌尿生殖系统或肌肉骨骼系统的药物，也可能增加致死性神经毒性的风险。

这提示我们，在临床应用中，对于那些比较年轻的患者，或者是合并使用其他系统药物的患者，需要更加密切地进行神经系统相关毒性的监测，以提高毒性的检出率，从而确保患者的治疗安全性。以上就是本次研究的主要结果，感谢大家的关注。

逯亚晓博士

在ASH现场，我们深切感受到了浓厚的学术氛围。接下来，我将为大家介绍我们中心的一项研究成果：关于PIM1基因突变促进ANXA2基因膜定位，进而增强弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）发病分子机制的研究。

众所周知，弥漫大B细胞淋巴瘤具有高度的异质性，其中肿瘤细胞的生物学特性在临床反应和预后方面扮演着至关重要的角色。此前，我们中心已发现 PIM1基因突变在弥漫大B细胞淋巴瘤中的频率颇高，约占28.4% 。通过多中心的外部数据研究，我们进一步发现 PIM1突变患者的预后更差，是OS的一个独立不良预后因素 。那么，PIM1基因突变为何会导致预后更差？其关键突变位点又有哪些？为了解答这些问题，我们设计了这项研究。

通过更大规模的患者队列研究，我们发现 PIM1突变位点主要包括P81S、E135K、S97N和L184F，其中L184F突变的患者预后更差 。接着，我们进行了体外实验，发现PIM1突变后，肿瘤细胞的增殖能力显著增强。体内动物实验也显示，携带PIM1突变的小鼠肿瘤体积更大。

那么，PIM1突变导致肿瘤侵袭性更强的机制又是什么呢？为了揭示这一机制，我们进行了转录组测序。结果显示， PIM1突变后可以激活PI3K/AKT信号通路 。进一步地，为了明晰这一激活机制的具体过程，我们实施了定性的蛋白质组学研究，发现 PIM1突变后可以与ANXA2基因发生相互作用，促进其从细胞质定位到细胞膜上，从而增加其活性 。此外， 活化的ANXA2还可以与TLR4结合，进而激活了下游的PI3K/AKT/mTOR信号通路 。

在临床应用方面，我们利用高通量药物筛选平台，发现了多种PI3K抑制剂对PIM1突变的患者具有较高的敏感性。当PIM1抑制剂与PI3K抑制剂联合应用时，展现出了协同增效的作用。因此， 对于PIM1突变的患者，应用PIM1抑制剂以及PI3K抑制剂可能是一种更有效的治疗策略 。以上便是我的研究介绍。

赵培起教授

本次我所分享的研究，是基于中国多中心真实世界数据的深度剖析，聚焦于Pola-R-CHP治疗方案的应用情况。我们筛选并纳入了131例接受Pola-R-CHP治疗的患者数据以开展此项研究。

前期的POLARIX研究已明确表明，相较于传统的R-CHOP方案，Pola-R-CHP能使患者的两年PFS提升6.5%，三年PFS则进一步提升至7.7%。而 在今年的ASH年会上，我们更是见证了其五年PFS数据的揭晓，显示出了5.1%的显著提升 。然而，值得注意的是，POLARIX研究所纳入的患者群体相对较为单一，合并症较少且整体体质状况良好。与之相比，真实世界中的数据则显得更为复杂和稀缺。鉴于此，我们广泛收集了全国多个医学中心的数据，对131例患者在中位随访时间达12个月的期间内的治疗情况进行了评估与分析。

研究结果显示， Pola-R-CHP组的一年PFS达到了90.1%，相比之下，R-CHOP组则为84.3%。尽管这一差异尚未达到统计学上的显著性水平，但患者的生存曲线已呈现出明显的分离趋势 ，预示着Pola-R-CHP可能具有潜在的临床优势。

进一步地，我们进行了深入的亚组分析。结果显示， 在某些高危亚组患者中，如Ann Arbor分期为III/IV期、非生发中心B细胞（Non-GCB）以及多个结外受累的患者，Pola-R-CHP组的一年PFS表现均优于R-CHOP组 。目前，两组患者的OS尚未观察到显著差异，且安全性表现也相当。

此外，我们还对96例患者进行了基因检测。结果显示，MCD亚型占比25%，EZB亚型占比13%，而约30%的患者其风险类型尚无法明确判定。在基因亚型层面，MCD亚组通常预后不佳，而

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