胰高糖素样肽-1受体激动剂
（GLP-1RA）
是一种新型降糖药物，其降糖机制主要依赖于胰岛素分泌。GLP-1RA还有延缓胃肠排空、增加饱腹感、中枢性食欲抑制、改善胰岛β细胞等多种负反馈生理机制，从而调控机体血糖稳态水平
[1]
。同时具有保护胰岛β细胞功能、减轻体重、低血糖发生率低、降低心血管危险因素等综合优势。近年来，GLP-1RA的临床应用愈发广泛
[2]
。
除显著的降糖效果与减轻体重的优势，GLP-1RA具有广泛的多器官作用，我们应该如何看待GLP-1RA的多效性？
不同GLP-1RA产生的心肾保护作用亦不相同，那么又是什么给予了GLP-1RA心肾保护作用？
中国医学科学院北京协和医学院药物研究所吕晓希教授
将通过《晓希说“肽”》系列内容，为大家详细解读GLP-1RA的研发历史、探索历程、降糖原理以及降糖外的多重获益。
本期，吕晓希教授将从GLP-1RA同源性入手，解析GLP-1RA的心肾保护作用。
首先，吕晓希教授介绍了GLP-1RA的生物学功能：“从微观上看，GLP-1受体是一个脂蛋白偶联受体，它的活化导致了细胞内环磷酸腺苷、环磷酸鸟苷水平的上升，从而使得细胞内整个信号通路发生变化，可以看到整个信号通路的一系列变化，但是这是一个微观的表现。但从宏观上看，GLP-1受体分布在全身各种器官，GLP-1RA可作用于交感神经，促进胃肠道蠕动、改善全身的代谢水平，从而产生一定程度的心肾保护作用。”
目前临床上共有两种降糖药物，具有证据明确的心肾保护作用——GLP-1RA与钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂
（SGLT-2i）
[3]
。其中，SGLT-2i可增加红细胞比容，利用游离脂肪酸改善心肌代谢抑制Na
+
/H
+
转运蛋白活性，增加心肌线粒体内钙离子含量，防止心力衰竭患者电解质紊乱的发生。同时，SGLT-2i可直接抑制肾小管钠葡萄糖共转运体，恢复肾血流量和肾小球滤过率等直接与间接作用，保护肾脏。
与SGLT-2i相比，GLP-1RA如何发挥其心肾保护的生理学机制看似不够明确，这是为何？吕晓希教授解释道：“因为GLP-1受体在人体内分布广泛，因此，GLP-1RA的功能看似无处不在，对炎症、血栓均存在管控机制，同时还有对于内皮的保护作用。”
GLP-1RA的同源性差异，致使其产生不同的心肾获益
细谈不同GLP-1RA的心肾保护作用，吕晓希教授说道：“应美国食品和药品监督管理局（FDA）要求，三个GLP-1RA周制剂（司美格鲁肽、艾塞那肽周制剂、度拉糖肽）均开展了心血管结局试验（CVOT），但结果并不一致，仅有司美格鲁肽与度拉糖肽均显著降低主要不良心血管事件
（MACE）
风险、降低非致死性卒中风险，进一步改善肾脏结局
[4,5]
。”
为何不同的GLP-1RA，心肾保护效应存在差异呢？吕晓希教授解释道：“如果我们将这个获益差异进行排序的话，我们会发现排序的结果与GLP-1RA的同源性密切相关，高同源性的GLP-1RA所产生的心肾的保护效果更加理想。”
目前，已上市的GLP-1RA均根据内源性的GLP进行的结构改造，从而得到的化学合成多肽。不同的分子结构改造，使得不同的GLP-1RA的同源性存在差异。由于司美格鲁肽与度拉鲁肽人为改造的位点极少，因此相对来说，这两种药物的同源性较高。仅有同源性高的GLP-1RA可被脑啡肽酶
（NEP）
切割
[6]
，继而产生分子量更小的GLP-1RA片段，作用于GLP-1受体，从而发挥心肾保护功能。
吕晓希教授介绍，GLP-1RA产生的心血管保护，可分为GLP-1受体依赖和非依赖途径。其中，受体依赖途径与GLP-1RA的同源性高度相关，而受体非依赖途径与其代谢产物息息相关。
通过基础医学研究，科学家发现无论是在动脉粥样硬化的疾病模型当中，还是在慢性肾脏病的疾病模型当中，使用GLP-1的原型多肽，亦或是使用被二肽基肽酶-4
（DPP-4）
、NEP切割之后的片段，所产生的心血管保护以及肾脏保护效果一致。这也就证明了在心肾保护方面，更大的权重可能是受体非依赖的途径。但具体的受体非依赖途径的机制，仍需进一步探索。
CVOT中，司美格鲁肽
与利拉鲁肽
都被证实具有明确的心血管获益
，
LEADER研究显
示
[7]
，利拉鲁肽可降低
13%
的
主要不良心血管事件
（
MACE）风险，同时
降低
22%
的心血管死亡
风险
。而
SUSTAIN 6
研究显示
[4]
，
司美格鲁肽显示出显著的心血管和肾脏保护作用，
可降低
2
6%
的
MACE风险，同时
降低
3
9%
的
非致死性卒中风险
。
GLP-1RA通过受体依赖与受体非依赖途径，发挥心肾保护作用。高同源性的GLP-1RA产生的心肾获益更为显著。从机制上看，GLP-1RA的心肾保护作用包括——通过减少心肌细胞缺血性损伤，增加心肌细胞对葡萄糖的摄取能力，改善血管内皮功能，舒张血管，抑制平滑肌增生，抑制血小板聚集等作用，从而改善左心室功能；另外，GLP-1RA通过减少肠道对食物中脂质的吸收，增强肝脂肪酸氧化等机制，减少2型糖尿病病人餐后过量产生乳糜微粒，减少内脏组织的堆积，从而产生心肾保护作用。
叮咚：
下一期《晓希说“肽”》，吕晓希教授再度解析GLP-1RA的结构，对抗动脉粥样硬化获益机制进行探索，敬请期待！
吕晓希 教授
中国医学科学院
北京协和医学院药物研究所分子免疫药理课题组副研究员，天然药物活性物质与功能国家重点实验室成员。从事非感染型慢性炎性疾病发病机制研究及创新多肽药物研发。负责多个国家自然科学基金项目及省部级基金项目，承担多个国家级新药研发项目。在
Immunity
，
Nat Commun
，
Cancer Cell
，
Autophagy
，
APSB
，
STTT
等杂志发表SCI论文三十余篇，申请国家专利10项。研究工作获得中华医学会科技奖三等奖、教育部自然科学奖二等奖、北京市科学技术奖三等奖。
[1]刘敏, 刘晓琰, 查克熙, et al. 新型降糖药物对心肾保护机制及安全性的研究进展 [J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2022, 20(10): 5.
[2]崔佳乐, 杨艳, 彭雅茗, et al. GLP-1RA在2型糖尿病中的应用进展 [J]. 医学综述, 2021, 27(4): 6.
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