中科院水生所陈联国团队EI｜粪菌移植调节全氟丁烷磺酸对老年动物的内分泌干扰毒性：从雌激素组角度解析机制

生态环境科学 · 公众号 · · 2025-01-15 08:30

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文章信息

第一作者： 孙佰丽

通讯作者：陈联国研究员

通讯单位：中国科学院水生生物研究所

https://doi.org/10.1016/j.envint.2024.109133

亮点

• PFBS 暴露提高老年斑马鱼血液雌二醇水平，诱导雌激素活性。

• PFBS 通过干扰肠肝轴导致老年斑马鱼雌激素代谢紊乱。

• PFBS 降低老年雌性肠道中 β- 葡萄糖醛酸酶活性，抑制雌激素解离过程。

• 粪菌移植有效缓解 PFBS 对老年斑马鱼的内分泌干扰效应。

• 粪菌移植促进老年斑马鱼肝脏葡萄糖醛酸化和肠道雌激素循环利用。

研究进展

老龄化是指随着年龄增长、多种生理功能逐渐衰退的过程。目前，全球老龄化趋势越来越明显，老年人口比例逐年上升。在老龄化进程中，肠道微生物群落也演化为老年特有的状态，这些特征与衰老轨迹密切相关，对维持健康老龄化至关重要。此外，老龄化过程也容易受到环境压力（如有毒污染物）的干扰。全氟丁烷磺酸（PFBS）是一种环境广泛存在的新型持久性有机污染物，可显著损害老年动物的免疫系统、生殖内分泌系统和神经系统功能。而通过粪菌移植将年轻供体的肠道菌群转移到老年受体，重塑老年肠道菌群为年轻表型，为健康老龄化和缓解环境污染物健康危害提供了新思路。实验室前期工作初步证明了粪菌移植在减轻PFBS对老年斑马鱼内分泌干扰毒性方面的效用。但是，潜在的相互作用机制还不清楚。因此，本研究同时使用年轻和老年斑马鱼为模式动物，聚焦雌激素组，进一步探究粪菌移植与PFBS暴露对雌激素代谢和循环利用的影响。暴露结束后，检测血液、肝脏和肠道等组织内关键基因转录水平、激素含量和酶活性，揭示雌激素肠肝循环的变化；并且开展肝脏和肠道的非靶向代谢组学分析，筛选差异代谢物，阐释雌激素代谢通路（图1）。

图1 图文摘要

激素测定结果发现，PFBS对雌鱼的内分泌干扰效应呈现年龄特异性，即在老龄个体中具有雌激素活性，但在年轻个体中却具有抗雌激素活性（图2A，C，E）。但是，年轻粪菌移植有效缓解PFBS导致的老龄个体雌激素紊乱，表明肠道微生物对雌激素代谢的重要作用（图2）。

图2 年轻粪菌移植和PFBS暴露对血液主要雌激素浓度的影响。雌性：（A）E2；（C）E1；（E）E3。雄性：（B）E2；（D）E1；（F）E3。

肝脏代谢组结果表明：PFBS暴露显著增加老年雌鱼肝脏中2-甲氧基雌二醇-3-甲基醚含量，导致雌激素代谢物异常积累（图3A）。PFBS暴露后，年老肝脏中雌激素代谢功能基因的转录水平一致上调（图3C）。此外，年轻粪菌和PFBS共暴露提高了UDP-葡萄糖醛酸的肝脏水平，表明粪菌移植可以作用于肝脏葡萄糖醛酸转化途径，以促进雌激素消除过程（图3）。

图 3 年轻粪菌移植和 PFBS 暴露对老年雌性肝脏类固醇激素代谢的影响。（ A ）类固醇激素的差异代谢物。（ B ）类固醇激素代谢相关的富集通路。（ C ）类固醇激素代谢相关的基因表达水平。

与老年雄性肝脏相比，年轻雄性肝脏的炔诺酮浓度明显更高；PFBS单独暴露或粪菌移植共暴露均显著增加老年雄性肝脏UDP-葡萄糖醛酸的含量（图4A）。类固醇差异代谢物主要富集于戊糖和葡萄糖醛酸的相互转化途径、以及类固醇激素生物合成途径（图4B）。另外，单独PFBS暴露或与粪菌联合暴露均上调雌激素代谢功能基因的转录水平（图4C）。综合以上结果表明：移植年轻粪菌能够重塑老年肝脏雌激素转录和代谢指纹，有效调节PFBS诱导的雌激素代谢紊乱。

图 4 年轻粪菌移植和 PFBS 暴露对老年雄性肝脏类固醇激素代谢的影响。（ A ）类固醇激素的差异代谢物。（ B ）类固醇激素代谢相关的富集通路。（ C ）类固醇激素代谢相关的基因表达水平。

肠道代谢组结果表明：PFBS单独暴露显著降低老年雌鱼肠道中表睾酮葡萄糖醛酸苷的含量；粪菌移植后，老年雌鱼肠道内的肾上腺素和表睾酮葡萄糖醛酸苷的浓度明显减少；与单独PFBS暴露相比，共暴露进一步降低肾上腺素和表睾酮葡萄糖醛酸苷的肠道浓度（图5A）。类固醇代谢物富集分析发现，年轻粪菌移植可能影响类固醇激素生物合成过程（图5B）。此外，PFBS单独暴露降低了老年雌性肠道中β-葡萄糖醛酸酶活性，抑制肠道雌激素的解离过程，阻碍雌激素的肠肝循环利用（图5D）。

图 5 年轻粪菌移植和 PFBS 暴露对老年雌性肠道类固醇激素代谢的影响。（ A ）类固醇激素的差异代谢物。（ B ）类固醇激素代谢相关的富集通路。（ C ）类固醇激素代谢相关的基因表达水平。（ D ） β -葡萄糖醛酸酶活性。

在雄鱼肠道，类固醇差异代谢物（如炔诺酮和表睾酮葡萄糖醛酸苷）在PFBS单独暴露组、粪菌移植组和共暴露组都发生显著改变（图6A）；肠道类固醇激素的生物合成通路也都受到影响（图6B）。而且，年轻雄鱼肠道中β-葡萄糖醛酸酶的酶活性明显低于老年个体；相对于老年对照组或老年PFBS暴露组，共暴露组老年雄性斑马鱼肠道具有更高的β-葡萄糖醛酸酶活性（图6D）。因此，肠道β-葡萄糖醛酸化过程是粪菌移植和污染物经由微生物影响雌激素平衡的重要靶点。

图 6 年轻粪菌移植和 PFBS 暴露对老年雄性肠道类固醇激素代谢的影响。（ A ）类固醇激素的差异代谢物。（ B ）类固醇激素代谢相关的富集通路。（ C ）类固醇激素代谢相关的基因表达水平。（ D ） β -葡萄糖醛酸酶活性。

综上所述，本研究从整体雌激素组的角度，沿肠肝轴揭示了雌激素的代谢和循环过程，为年轻粪菌移植与PFBS内分泌干扰毒性的相互作用机制提供了更多见解。PFBS暴露在老年个体产生雌激素活性，导致雌激素代谢物在肝脏积累，抑制β-葡萄糖醛酸酶催化的雌激素肠道解离过程。有趣的是，无论PFBS暴露，粪菌移植都增强了肝脏中的雌激素葡萄糖醛酸化，有效地消除了雌激素代谢物的累积，促使雌激素组恢复正常状态。此外，年轻粪菌移植也有力地调节肠道β-葡萄糖醛酸酶活性，介导老龄化进程中的雌激素循环。目前的研究结果表明，基于肠道微生物群落的干预手段在保护老年个体免受环境污染健康损害、实现健康老龄化目标具有广阔的应用前景。

作者介绍

孙佰丽 ，中国科学院水生生物研究所博士研究生。主要研究方向：环境内分泌干扰物对雌激素代谢的影响和机制研究。目前以第一作者在 Environment & Health 、 Environment International 、 Environmental Pollution 、 Science of The Total Environment 、 Ecotoxicology and Environmental Safety 、 Journal of Environmental Sciences 等毒理学国际主流刊物发表8篇SCI论文（IF>3）。2023年获得“中国科学院武汉分院院长奖学金”；2022年获得“中国科学院地奥奖学金二等奖”、“硕士研究生国家奖学金”和“中国科学院大学三好学生”。

陈联国 ，哲学博士，中国科学院水生生物研究所研究员、博士生导师、PI，入选国家海外人才计划、中国科学院百人计划、湖北省杰青、湖北省百人计划、武汉市“黄鹤英才”等人才项目。主要研究方向是毒理学，揭示新污染物的环境行为、毒性效应及作用机理，发展绿色替代和危害控制技术。以第一或通讯作者在 ES&T 、 E&H 、 ES&TL 等发表研究论文90余篇。于2013年获得香港科技大学Research Excellence Award；2019年入选湖北省青年科技晨光计划，获得教育部自然科学二等奖；2020年入选武汉市青年科技朝阳计划；2021-2024年入选全球前2%顶尖科学家榜单；2021、2023年获得中科院武汉分院“优秀研究生指导教师奖”。主持国家自然科学基金、湖北省杰出青年基金、香港国际合作项目等研究任务。担任 Aquatic Toxicology、Water Biology & Security、Toxics、 《河南师范大学学报》编委、全国农药登记评审委员会委员等。

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