第一作者：陈宇，孙胜男
通讯作者：兰亚乾教授，刘江教授，林焦敏副教授
通讯单位：华南师范大学化学学院
论文DOI：10.1002/adma.202413638
脱氢交叉偶联反应是合成4-喹唑啉酮类重要药物的主要途径。但通常需要较高的反应温度和较长的反应时间，且最终产物的收率较低。本研究设计并构建了两种稳定且光敏的共价有机框架（COFs）：TAPP-An和TAPP-Cu-An，这两种共价有机框架可以作为前所未有的多相串联催化剂，在较短的时间和较温和的反应条件下（室温和光照）完成脱氢交叉偶联反应，实现4-喹唑啉酮类化合物的高效光合作用。其中，TAPP-Cu-An是目前合成4-喹唑啉酮类化合物的最佳非均相催化剂，甚至超过了目前报道的所有催化剂。4-喹唑啉酮在较短的时间内具有较高的转化率（>99%）和选择性（>99%），并且可以很容易地以克为单位制备产品。大量的实验结合理论计算表明，TAPP-Cu-An中优异的光生电荷分离和输运能力以及An-Cu的协同催化作用是这一高效反应的主要驱动力。
喹唑啉酮类化合物是一类具有良好生理药理活性的药物分子，在医药和农药领域有着广泛的应用。这些化合物一般通过脱氢交叉偶联反应、烯烃双官能化反应、氧化开环反应和环加成反应得到。特别是脱氢交叉偶联反应，作为构建C-C、C-N和C-O键的重要方法，可以在相对温和的条件下合成复杂的多环结构。因此，环胺与2-氨基苯甲醛（醇）分子间和分子内脱氢交叉偶联合成4-喹唑啉酮已受到广泛关注。但该方法存在反应条件复杂、能耗高（温度高、反应时间长）、产物收率低等缺点。此外，普遍使用的均相催化剂（铜盐或小有机分子）使得在这种情况下回收很难，开发有效的多相催化剂，在更温和、能耗更低、时间更短的反应条件下，通过脱氢交叉偶联反应实现高选择性、高转化率的4-喹唑啉酮的合成，如光催化，就显得尤为重要和必要。
我们系统地研究合成4-喹唑啉酮的脱氢交叉偶联反应。其反应通常经过环胺的脱氢氧化生成亚胺、亲核加成（自发过程）以及金属位点催化2-氨基苯甲醛（醇）与亚胺在O
2
气氛下的分子内交叉氧化偶联，O
2
作为氧化剂。因此，我们认为就催化剂的结构设计而言，相应的有效催化剂应具有以下特点：ⅰ)结构稳定性高，实现多相催化。ii)对特定的外部刺激（如阳光）作出反应，使反应在温和和低能量的条件下发生。iii)激发O
2
并完成后续氧化反应过程的能力。iv)活性金属位点催化分子内交叉氧化偶联过程。如果将这些优点结合到催化剂中，就有可能以更有效的方式合成4-喹唑啉酮。
示意图1 稳定且光敏的卟啉基COF高效光催化脱氢交联反应合成4-喹唑啉酮类化合物。
本文采用离子热无溶剂法，在无水氯化锌（ZnCl
2
）和氯化钠（NaCl）共晶盐混合物中，真空下条件下制备了TAPP-An与TAPP-M-An（M =
Mn、Cu）（图1a）。PXRD、FT-IR、
13
C CP/MAS NMR证明其结构与模拟一致（图1b-d）。
图1 TAPP-An与TAPP-M-An（M=Mn、Cu）的合成示意图与结构表征。
在77
K条件下的N
2
吸附-解吸测量结果表明，TAPP-An的Brunauer-Emmett-Teller （BET）表面积约为458.3 m
2
g
−1
，孔径约为2.50 nm，这与理论结构模型的预测结果很好地吻合（图2a）。UV-Vis漫反射光谱（DRS）测量显示，这些COFs在200-2500 nm波长范围内表现出优异的光吸收，表明它们的光吸收范围可以覆盖整个紫外到红外区域（图2b）。利用Kubelka-Munk （KM）方法、Mott-Schottky （MS）测量确定了TAPP-An和TAPP- M-An （M
= Mn, Cu）的价带导带位置（图2c-e）。这与紫外光电子能谱（UPS）测量结果相似。光电流响应测量结果表明，与其他两种样品相比，TAPP-Cu-An具有最高的瞬态光电流响应，表明其具有优越的电荷分离性能（图2f）。
图2 TAPP-An和TAPP-Cu-An的N
2
吸附、光吸收性质与能带结构。
对于脱氢交叉偶联反应中第一步反应，TAPP-An表现出最佳催化效果（图3a）。底物转化率超过99%，产物3,4 -二氢异喹啉（2a）和异喹啉（2b）的选择性分别达到86%和12%。与不加催化剂的反应相比，TAPP-An能有效提高2a的选择性，减少副产物2b的生成。对于脱氢交叉偶联反应中第二步反应，TAPP-Cu-An表现出最佳催化效果（图3b）。底物2a转化率为99%，3a选择性为>99 %，略高于TAPP-Mn-An（Conv. 95%, Sel. 96%）。对比不加催化剂的反应，可以明显提高底物转化率与产物选择性。
图3 脱氢交叉偶联反应的两步反应效果。
在一步串联脱氢交叉偶联反应中，TAPP-Cu-An表现出最好的催化性能，在6 h内，其底物转化率和产物选择性均达到99%。对于TAPP-Mn-An和TAPP-An，虽然它们也能达到接近100%的底物（2a）转化率，但3a的选择性分别只有66%和75%。同样，在没有COF催化剂的对照组中，虽然可以实现较高的底物转化率（2a Conv. >99%），但目标产物选择性（3a Sel. 50%）远低于所有COF催化剂，这证明COF催化剂对该反应起到了很好的催化作用，尤其是TAPP-Cu-An，极大地提高了产物选择性（3a）。考虑到TAPP-Cu-An具有良好的催化性能，我们将一步串联反应放大了约50倍。结果表明，底物1a可以在24 h内以接近100%的选择性完全转化为3a，一次可获得约1 g 3a（图4b），表明该TAPP-Cu-An光催化剂具有很大的应用潜力。
图4 脱氢交叉偶联反应效果。
为了进一步阐明脱氢交叉偶联反应的反应机理，我们进行了对比实验。首先，通过一系列自由基捕获实验。结果表明，反应1和反应2中产生了
1
O
2
、•OH、e
-
和h
+
自由基（图5a）。此外，我们使用TEMP作为捕获剂进行了EPR自旋捕获实验，证实了
1
O
2
的产生（图5b）。此外，荧光寿命测量表明，所有COF材料的荧光寿命都超过5 ns，其中TAPP-Cu-An的荧光寿命最长（图5c）。这证实了这些COFs具有稳定的e
-
和h
+
分离能力，其中TAPP-Cu-An具有最稳定的e
-
和h
+
分离能力。
理论计算结果显示，最高占据分子轨道（HOMO）主要分布在TAPP周围，最低未占据分子轨道（LUMO）主要分布在酸酐（An）单元附近（图5d）。这表明HOMO-to-LUMO的电子跃迁会导致完全电荷分离的激发态，从而提高三重态形成的概率。另外，由于光产生的电子主要集中在An单元上，提示An可能是一个重要的反应位点。Cu原子上显著的自旋居群（图5e）有利于第二步催化过程，进一步提高了催化效率。
图5 催化反应机理研究及理论计算。
最终确定该反应机理。在串联催化反应中，TAPP-Cu和An单元首先激活O
2
生成
1
O
2
。然后，
1
O
2
将吸附在TAPP-Cu和An上的底物/中间体氧化为中间体/产物，同时自身接受两个光生电子和两个H
+
（从氧化底物中去除）形成H
2
O
2
。生成的H
2
O
2
立即被TAPP-Cu-An催化生成•OH，继续参与催化氧化反应，最终生成H
2
O。
图6 脱氢交叉偶联反应机理。
我们有针对性地开发了两种光敏稳定的COFs，作为前所未有的多相串联催化剂，在短时间内以温和节能的方式完成1,2,3,4-四氢异喹啉和2-氨基苯甲醛的脱氢交叉偶联反应，从而实现4-喹唑啉类药物分子的高效光合作用。特别是表现最好的TAPP-Cu-An，具有优异的光生电荷分离和输移性能和高效的An-Cu共催化作用，使4-喹唑啉酮在6
h内具有较高的转化率（>99%）和选择性（>99%），易于实现克级反应。通过单/复合COF催化剂诱导的一步/逐步光转化实验结合理论计算，证实了相应的催化反应过程、机理和性能增强。本工作首次证实了COF催化剂在4-喹唑啉酮合成中的重要应用，其中预先设计的活性组分的协同串联催化策略可以进一步用于涉及不同催化过程的更重要的有机合成反应。
兰亚乾教授课题组自2012年底成立以来，主要以团簇化学和配位化学为研究导向，设计合成结构新颖且稳定的晶态材料用于光、电、化学能等相关清洁能源领域的转化与应用。研究内容涉及多酸（POMs）、金属有机团簇（MOCs）、金属有机框架（MOFs）以及共价有机骨架材料（COFs）的合成与应用。目前，课题组已在光电催化领域包括水裂解反应，CO
2
还原、氧还原反应（ORR）以及质子导电和固态电解质材料方面等取得一系列重要进展。相关研究在Nat. Synth.、PNAS、Sci.
Adv.、Nat. Commun.、J. Am. Chem.
Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv.
Mater.、Matter、Chem、Chem. Soc. Rev.等国际知名期刊上发表论文300余篇。
课题组主页
http://www.yqlangroup.com/en/
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