WHO将HL分为2种主要类型:经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)。其中,cHL约占95%,NLPHL约占5%。在中国HL患者多为20-40岁,男性患者约为女性的1.67倍。研究显示,在我国HL占全部淋巴瘤的8.54%。有关报道表明,中国人移民至加拿大后,HL发病率增高,但仍比加拿大当地人的发病率低,提示HL可能是遗传因素和环境因素共同作用的结果。
ESMO指南根据临床风险因素及Ann Arbor分期将患者分为3组:早期预后良好、早期预后不良和晚期。德国霍奇金淋巴瘤研究组(GHSG)和欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)分别提出了HL患者的不良预后因素。目前尚无定论那种预后模型更优。
国际预后评分系统(IPS)是一个由7个因素组成的预后评分系统,用于检测5年无疾病进展和总体生存率(OS),预后因素包括:年龄≥45岁、男性、IV期、血清白蛋白<4g/dL、血红蛋白水平<10.5g/dL、白细胞计数>15000/mm3、淋巴细胞计数<600/mm3和/或白细胞计数<8%。
ECHELON-1研究为一项开放标签、随机、III期试验,旨在对比BV+AVD和ABVD作为晚期cHL患者一线治疗的有效性和安全性(n=1334)。
5年随访结果显示,BV+AVD的INV-PFS优于ABVD(HR 0.681;95%Cl0.534-0.867;p=0.002);入组时III/IV期疾病患者亚组分析均显示,BV+AVD治疗的5年INV-PFS显著优于ABVD治疗;其他亚组PFS分析如图所示,与ABVD相比,BV+AVD在多个亚组中均有显著获益。
此外,ECHELON-1研究5年结果显示,随着事件的推移,患者PN症状获得改善或缓解,且两组持续妊娠率/活产率相似,可见BV+AVD带来持久的PFS获益的同时还兼具可控的安全性。
李文瑜教授表示,BV+AVD方案是具备循证医学支持的治疗方案,NCCN指南将BV+AVD方案列为cHL初始治疗2A类推荐,中国CSCO指南将其列为II级推荐。
高达30%的cHL患者会复发或有原发性难治性疾病,接受挽救性化疗或自体SCT治疗的患者中50%-60%可以治愈,挽救治疗的失败因素主要为:复发<3个月;四期疾病;ECOG>0;肿块>5厘米;SCT前PET阳性;(结外疾病,B症状)。
复发或难治性cHL二线治疗的常规化疗方案根据区域经验,各国首选方案不同,美国常用ICE和GVD,加拿大常用吉西他滨、地塞米松和顺铂,在德国是DHAP,在意大利是异环磷酰胺、吉西他滨、长春瑞滨,在西班牙是ESHAP。虽然这些方案可以达到较高ORR率,但CR率仍然很低(17%-54%)。
以新药为基础的方案提高了CR率,但同样需要考虑安全性,尤其是是否会对后续移植产生影响。BV具有显著的临床疗效,然而与单药相比,联合用药导致60%患者出现显著的输注相关反应(IRR)。BV联合ESHAP和DHAP也有较高的CMR率(70%-81%),但3-4级发热中性粒细胞减少症和1-2级周围神经病变的发生率显著升高。
对于移植后复发的患者,常规化疗无法起效,一项BV单药治疗ASCT后R/R HL的关键二期研究数据显示,ORR为75%,其中CR为34%,中位OS为40.5个月,5年OS为41%;中位PFS为9.3个月,5PFS为22%。
一项探索BV+Nivolumab联合方案作为R/R HL移植前的挽救治疗的研究,结果显示移植前ORR为83%,CR为62%(N=60)。
2021年的3年随访数据更新:74%的患者接受了ASCT治疗,总体人群3年PFS为77%,ASCT患者3年PFS为91%,总体患者3年OS为93%。
III期研究AETHERA(SGN35-005)探讨了维布妥昔单抗治疗ASCT后高风险复发患者,主要终点为PFS,次要终点为安全性/耐受性。研究结果显示,维布妥昔单抗治疗ASCT后复发或进展高风险的复发性或难治性HL疗效显著且安全性可控。基于上述研究的积极结果,NCCN指南将BV列为cHL复发难治治疗1A类推荐。
基于对cHL病理机制的深入理解,维布妥昔单抗等新兴免疫治疗在cHL治疗中占据了越来越重要的地位,改变了霍奇金淋巴瘤治疗格局;