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观点碰撞｜「双管齐下」or「单刀直入」？杜振广教授 6 个问题说清晚期 ALK + NSCLC 患者深度缓解后的策略选择

丁香园肿瘤时间 · 公众号 · 医学 · 2025-01-23 20:20

正文

作为非小细胞肺癌（NSCLC）中的「钻石突变」，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性 NSCLC 的治疗一直是临床关注的热点。近年来，随着精准诊疗理念和靶向药物的迅速发展，ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的生存获益显著改善^[1]，并逐渐实现了长生存的目标。但也有相关临床研究显示，靶向治疗联合局部巩固治疗（LCT）相较于单靶药物治疗，可能进一步改善患者临床获益^[2]。因此，临床对于靶向治疗实现有效缓解患者的后续治疗策略，出现了不同的学术声音。丁香园特此发起观点碰撞投票活动，结果显示，支持「使用靶向治疗联合 LCT 方案」观点的人气颇高。为探索其中缘由，我们特邀辽宁省人民医院杜振广教授对该话题进行深入分析，为临床实践提供启发和思考。

ROUND 1

目前临床对于 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者，在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物治疗获得缓解或发生进展后，分别有怎样的治疗选择？治疗现状如何？

杜振广教授

ALK 阳性晚期 NSCLC 患者靶向治疗获得缓解或发生进展后，可根据具体的情况继续使用 TKI 或应用联合策略进行后续治疗。

近年来，随着驱动基因检测技术的发展和靶向治疗药物的进步，驱动基因阳性 NSCLC 患者的治疗策略发生了显著变化。靶向治疗药物，已经成为驱动基因阳性 NSCLC 晚期患者的标准治疗策略。目前，临床对于明确诊断 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者，《CSCO NSCLC 诊疗指南（2024）》^[3]已经在一线治疗中将 ALK-TKI 药物作为 1 级推荐。其中像布格替尼等 ALK-TKI 药物被列为「优先」推荐方案之一。

对于一线 TKI 药物治疗后获得缓解的患者，《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024 版）》^[4]及部分药物说明书^[5]，推荐用药直至疾病进展或产生不可耐受的毒性，以保证患者获得最长时间的无进展生存时间（PFS）及良好的肿瘤控制。

对于一线 TKI 药物治疗出现进展的患者，如仅出现寡进展或中枢神经系统（CNS）进展，《CSCO NSCLC 诊疗指南（2024）》^[3]优先推荐原 TKI 药物联合局部治疗。如出现广泛进展，则取决于患者一线治疗中使用 TKI 药物的种类，一代、二代 TKI 药物治疗失败可选择三代药物继续治疗。如三代 TKI 治疗失败，则指南推荐含铂双药化疗联合/或不联合贝伐珠单抗（非鳞癌）。其中，患者 PS 评分 0～2 分则建议单药化疗。

与此同时，为进一步提高靶向治疗疗效并降低耐药发生风险，提高患者生存获益。越来越多的临床研究开始探索靶向治疗与化疗等其他全身治疗药物联合应用的安全性与可行性，且部分研究已经取得一定的成果。而对于靶向治疗联合 LCT 治疗策略的相关探索，也取得令人惊喜的成绩。

ROUND 2

针对 ALK 阳性 NSCLC 患者，为什么会探索一线靶向治疗缓解后联合 LCT 治疗？期望解决哪些临床问题？

杜振广教授

联合 LCT 策略不仅能够进一步增强靶向单药治疗的抗肿瘤效果，延长患者生存，改善患者生活质量；还能为初始不可切除 NSCLC 患者带来潜在的转化治疗机会。

对于新诊断 ALK 阳性的 NSCLC 患者，多数对于一线 TKI 药物治疗敏感。但随着治疗的进行，因各种原因发生耐药的肿瘤细胞得以部分存活，甚至获得适应性优势，这也是导致患者发生局部进展的重要原因^[6]。2023 年 WCLC 年会上公布的一项研究显示，大多数对 ALK-TKI 初治缓解的患者无法达到完全缓解，存在残留病灶，进而引发获得性耐药的发生。而局部巩固治疗可尽量减少或消除残留病灶，延缓耐药并改善生存^[7]。目前深入探索联合治疗方案，已经成为靶向治疗领域的重要研究方向之一。已有研究显示，对于一线经治寡进展 NSCLC 患者，接受 LCT 后的 PFS 相比于未接受 LCT 治疗的患者更长，且 LCT 能够有效延缓肿瘤发生远处转移^[2]。

因此，尽管靶向治疗药物已经为驱动基因阳性的 NSCLC 患者带来显著生存获益提升，但基于联合 LCT 策略仍能够进一步增强靶向单药治疗的抗肿瘤效果，延长患者生存。同时，进一步为初始不可切除 NSCLC 患者带来潜在的转化治疗机会。2024 年 WCLC 年会上公布的一项回顾性研究，纳入了 2016～2024 年间经广东省人民医院诊断为 IIIA～IVB 期的 79 例 ALK 阳性 NSCLC 患者，研究显示经靶向治疗获得缓解的 NSCLC 患者，进行手术治疗，其病理完全缓解率高达 29.1%，主要病理缓解率高达 69.6%。可见，靶向联合挽救性手术，为患者带来了良好的病理学缓解和长期生存获益^[8]。积极探索一线靶向治疗缓解后的联合 LCT 治疗策略，对于延长 NSCLC 患者远期生存时间、改善患者生活质量都具有重要意义。

ROUND 3

对于 ALK 阳性 NSCLC 患者，LCT 在预后改善和肿瘤控制方面有何优势？联合 LCT 在晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者治疗中扮演什么角色？

杜振广教授

多项循证证据表明，相较于单靶药物治疗，LCT 与靶向治疗联合应用，可进一步改善 ALK 阳性 NSCLC 患者临床获益。

靶向治疗的出现，对于驱动基因阳性特别是「钻石靶点」ALK 阳性 NSCLC 患者而言，可谓是巨大的福音。对于靶向治疗有效的晚期患者，临床诊疗中往往继续治疗直至出现进展或不可耐受的毒性。然而，近期相关临床研究显示，靶向治疗联合 LCT 治疗相较于单靶药物治疗，可能进一步改善患者临床获益^[2]。

《临床肿瘤学杂志》发布的一项用以比较不同治疗方案对于一线全身治疗未出现进展的寡转移 NSCLC 患者生存获益差异的多中心随机对照研究显示，中位随访时间 38.8 个月，联合 LCT 组患者 PFS 达 14.2 个月，而维持治疗或随访观察组 PFS 仅 4.4 个月。而在总生存期（OS）获益方面，联合 LCT 组患者 OS 达 41.2 个月，而维持治疗或随访观察组仅为 17 个月，患者的 PFS 和 OS 获益明显^[9]。

图 1. 两组患者 PFS 及 OS 获益情况

另一项探索寡转移 NSCLC 患者联合 LCT 疗效及安全性的回顾性研究中同样显示，联合 LCT 与患者 OS 改善独立相关（HR = 0.67；95% CI，0.46～0.97；P = 0.034）^[10]。

对于携带「钻石突变」的 ALK 阳性 NSCLC 患者，用以探索 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者在接受 ALK-TKI 治疗后联合 LCT 的疗效和安全性的 BRIGHTSTAR 研究结果显示：经过 8 周的布格替尼诱导治疗后，疾病控制率（DCR）为 100%，客观缓解率（ORR）为 79%（95% CI：62～91，n = 27）。ALK-TKI 布格替尼诱导后联合 LCT 治疗，患者 1 年、2 年和 3 年 PFS 率分别为 94%、80% 和 66%。相比之下，ALTA-1L 研究中，在 12 周内未进展的布格替尼治疗患者的 PFS 率在第 1、2 和 3 年分别为 76%、56% 和 47%。ALK-TKI 布格替尼诱导后联合 LCT 治疗进一步提升了生存获益，改善了患者的临床结局^[11]。

图 2. BRIGHTSTAR 研究 PFS 率结果

因此，LCT 在 ALK 阳性 NSCLC 患者预后改善和肿瘤控制方面有着较为显著的优势。

ROUND 4

有研究数据显示，系统治疗带来的缩瘤作用可为后续联合 LCT 提供机会，那么缩瘤效果是如何为后续治疗打下基础的？

杜振广教授

对于初始不可切除晚期 ALK 阳性 NSCLC，首先通过系统治疗或局部治疗等转化治疗达到肿瘤降级降期的效果，可能为晚期患者提供转化机会和更多生存获益。

在一线治疗中，如何达到最佳的缩瘤效果再抗肿瘤治疗临床实践中备受关注。在实体瘤的临床诊疗中，缓解深度（DpR）定义为肿瘤靶病灶与基线相比缩小的最大百分比，反应了肿瘤最大退缩程度^[12]。一般研究中按肿瘤退缩大小分为 4 个等级：Q1：1%～25%，Q2：26%～50%，Q3：51%～75%，Q4：76%～100%。

对于缓解深度与患者生存获益的关系，一项基于 CA031 研究的回顾性分析结果显示，肿瘤缓解深度与患者 PFS 及 OS 获益呈正相关^[13]。

在一项基于 ALTA-1L 研究数据进行的探索性分析中，研究者进一步阐释了肿瘤缓解深度即缩瘤程度与患者预后的显著相关性。数据显示，布格替尼治疗组 56% 患者获得深度缓解，而在深度缓解人群中疾病进展风险降低达到 77%（HR 0.23），疾病死亡风险的降低达 85%（HR 0.15）^[14]。

图 3. ALTA-1L 研究中缩瘤情况与生存预后相关性

因此，对于肿瘤负荷较大的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者，ALK-TKI 的深度缩瘤作用为后续 LCT 完整去除所有病灶创造了条件，进一步可能为患者带来更多的临床获益。这一点，在 BRIGHTSTAR 研究结果中也有较为清晰的体现^[11]。

首先，BRIGHTSTAR 研究单因素分析显示，基线时发生 ALK 突变和患者肿瘤数量均与 PFS 无关。而基线和诱导治疗后较低的肿瘤负荷与较好的 PFS 相关，且与未完全 LCT 相比，完全 LCT 与较好的 PFS 相关。同时，研究结果还显示，与未完整去除所有病灶相比，完整去除所有病灶可以带来更为显著的临床获益（HR 0.1，95% CI：0.02～0.48，P = 0.004）^[11]。可见降低肿瘤负荷对患者整体预后改善十分有益。

当我们分析 BRIGHTSTAR 研究^[11]所纳入患者基线状况时发现，大多数（82%，n = 28）患者存在多个转移性病灶（> 3 个部位），41% 患者（n = 14）存在脑转移。入组患者肿瘤负荷较高、病情较重。但高达 94% 的入组患者在 ALK-TKI 布格替尼诱导后最终都能接受局部巩固治疗。这其中，有 62% 的患者接受了完全的局部巩固治疗。在 5 例接受手术的患者术后标本分析显示：2 例患者达到完全病理缓解，1 例患者原发病灶达到完全病理缓解。再次凸显了 ALK-TKI 的深度缩瘤效果有助于患者实现更好的疾病控制效果。

而前期的证据发现，ALK-TKI 药物布格替尼已展现出优秀的缩瘤效果。

ALTA-1L 研究中^[15]，布格替尼组有 24% 患者达到完全缓解（CR），56% 患者达到深度缓解，肿瘤缩小达到 76%～100%。尤为值得关注的是布格替尼达到深度缓解的这部分患者中位无进展生存期（mPFS）长达 44.1 个月，4 年 OS 率达 81%。

2024 年一项来自韩国的真实世界研究^[16]，同样显示，布格替尼一线治疗伴可测量脑转移患者亚组颅内 ORR 达 100%，颅内完全缓解率（IC-CR）达到 60%。

因此，靶向治疗优秀的缩瘤效果为初始不可切除的 ALK 阳性 NSCLC 患者带来了潜在的转化治疗机会。对于初始不可切除晚期 ALK 阳性 NSCLC，首先通过系统治疗或局部治疗等转化治疗达到肿瘤降级降期的效果，可能为晚期患者提供转化机会和更多生存获益。

ROUND 5

基于当前的临床研究数据，ALK 阳性 NSCLC 患者靶向治疗缓解后联合 LCT 的全新治疗策略，未来有怎样的临床使用前景？临床实践中，联合治疗策略仍面临哪些挑战？

杜振广教授

ALK 阳性 NSCLC 患者靶向联合 LCT 具有广阔的临床应用前景，但仍存在确定精准 LCT 获益的患者选择标准、最佳局部治疗方法及 LCT 理想时机选择等有待进一步探索的问题。

ALK 阳性 NSCLC 靶向治疗达到深度缓解，无疑增加了患者联合 LCT 治疗的机会。而基于当前的临床研究数据，ALK 阳性 NSCLC 患者靶向治疗缓解后，联合 LCT 获益显著，该治疗策略在未来具有广阔的临床应用前景。首先，联合 LCT 为 ALK 阳性 NSCLC 患者的个体化治疗提供了全新的思路。根据患者的具体情况，选择合适的 LCT 类型和时机，可以实现更优的治疗效果。其次，联合 LCT 治疗将有助于延缓靶向治疗耐药发生^[6]，有助于 ALK 阳性患者在靶向治疗中长期获益。最后，联合 LCT 治疗在提高患者生存获益的同时，减轻高瘤负荷带来的不良反应及临床症状，这在晚期肿瘤患者中尤为重要。

但与此同时我们仍需要看到，在靶向联合 LCT 治疗的研究领域，仍有诸多问题有待进一步研究探索，以期为临床实践提供更具循证价值的决策依据。

首先，未来研究需要进一步明确哪些 NSCLC 患者能够从积极的 LCT 中有效获益。目前多数临床研究中，影响局部治疗的相关因素众多，包括疾病严重程度、LCT 时病灶的数量、存在转移性疾病的特定器官以及对全身治疗的缓解程度等。未来，对于确定 LCT 获益的潜在预测因素，将朝着发现如循环肿瘤 DNA 清除等新型生物标记物的方向发展，以更好地甄别获益患者并预测联合治疗疗效^[18]。

其次，患者的最佳局部治疗方法是什么尚不明确。例如，我们依据哪些标准在手术切除、局部放疗和消融治疗中做出科学决策？需要考虑治疗方法的毒性风险、操作便捷性，以及特定的局部治疗是否可与全身治疗产生协同？同时，未来研究尚需明确是否需要对所有转移病灶进行治疗，还是仅对单一病灶或几个关键病灶进行局部治疗就能达到临床获益。如何为患者制定个性化的局部治疗策略最大化临床效益，尚需进一步探索^[18]。

最后，选择 LCT 的理想时机是能否获得最佳疗效并保障安全性的关键问题。而目前理想时期的判断可能依赖于医生经验为主，未来进一步的研究希望明确不同患者的最佳 LCT 介入时机，以期更规范的临床实践指导^[18]。

ROUND 6

针对当前联合治疗的安全性，特别是 LCT 的毒性控制问题，未来是否有技术进展或新的治疗手段可以进一步提高安全性和疗效？

杜振广教授

多项研究均显示，ALK-TKI 诱导缓解后联合 LCT 方案无特殊不良反应，整体安全可控。未来可考虑多种策略进一步降低 LCT 联合靶向治疗所带来的安全性风险。

关于联合治疗的安全性，尤其是 LCT 联合靶向治疗后的毒性控制问题，是当前 NSCLC 治疗中的重要议题。在 ALK 阳性 NSCLC 患者中，靶向治疗和 LCT 的联合使用可能带来一系列潜在安全性挑战，包括：毒性反应、器官功能损伤可能等。但联合治疗并不是单纯的治疗叠加，而是考虑安全性因素的前提下通过联合治疗力求做到疗效的 1 + 1 > 2。而在 ALK-TKI 诱导缓解后联合 LCT 治疗方面，目前多项研究均显示联合方案无特殊不良反应，整体安全可控^[18-20]。

就 ALK 阳性寡转移 NSCLC 患者而言，一项探索寡转移 NSCLC 患者联合或不联合 LCT 治疗对患者生存数据改善情况的临床研究显示，联合 LCT 治疗的患者 PFS 表现优于无 LCT 组，且未观察到发生额外的 3 级或更高级别的毒性反应^[18]。

另一项系统评价荟萃分析同样显示，联合 LCT 可改善转移性 NSCLC 患者的 PFS 和 OS，而不会增加高级别不良事件（AE）的风险^[19]。

同样，BRIGHTSTAR 研究中，有 12% 患者出现 3 或 4 级局部治疗相关不良事件，未发生 5 级局部治疗相关不良事件，说明 ALK-TKI 联合局部治疗具有可控的安全性^[11]。

在 2024 年 ESMO 年会上公布了一项来自 ESMO 和 ESTRO 的 57 位国际专家，系统性回顾了现有文献后，提出了对靶向治疗联合放疗安全性的共识建议。共识支持药物剂量调整或放疗调整后 ALK 抑制剂与放疗联合使用。这无疑将为临床诊疗决策提供极具循证价值的重要参考^[20]。

未来，可以考虑通过以下策略进一步降低 LCT 联合靶向治疗所带来的安全性风险。首先，优化放疗计划：通过精准的放疗技术（如立体定向放射治疗、调强放疗），能够精确靶向肿瘤，减少对周围正常组织的辐射剂量，从而降低毒性反应。其次是剂量调整：根据患者的耐受性和反应，适当调整放疗的剂量和频率，以降低毒性并维持疗效。最后，早期监测和干预也至关重要，建立完善的监测机制，及时发现和管理不良反应，以减少对患者的影响。

小结

目前，相关研究已证实，对于晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者经靶向治疗取得缓解后，联合 LCT 治疗的策略在延长生存时间、提高生活质量方面显示出一定的优势^[11]。深度缓解后的 LCT 不仅能延缓耐药发生，还能显著提升患者预后。未来，仍需进一步优化联合 LCT 的时机和方法，确定更精准的患者选择标准，以最大化疗效并最小化毒性。在安全性方面，尽管当前研究表明联合治疗的安全性可控，但仍需通过技术创新和个性化治疗方案来持续改进。总之，靶向治疗联合 LCT 的策略为这类患者提供了新的治疗思路，值得在临床实践中进一步推广与优化。

专家简介

杜振广教授

主任医师医学博士硕士生导师

辽宁省人民医院介入二科主任

• 中国抗癌协会肉瘤专业委员会常务委员

• 中国抗癌学会肉瘤专委会微创学组副主委

• 中国抗癌协会肿瘤微创专委会粒子分会委员

• 中国医药教育协会肿瘤微创治疗专委会常务委员

• 辽宁省细胞生物学学会放射粒子治疗专委会主任委员

• 辽宁省基层卫生协会肿瘤微创诊疗专委会主任委员

• 辽宁省免疫学会放射介入与免疫治疗分会主任委员

• 辽宁省抗癌协会肉瘤专业委员会常务委员

• 辽宁省医学会放疗分会近距离诊疗专委会副主委

• 辽宁细胞生物学会靶向治疗委员会常务委员

• 辽宁细胞生物学会骨肿瘤分会理事

• 辽宁细胞生物学会骨与关节修复重建分会理事

内容审核：shaye、杨静

题图来源：丁香园自制

参考文献

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审批编号：VV-MEDMAT-113902

获批日期：2025 年 1 月

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