作者：鲁礼炎 隆安（上海）律师事务所 合伙人律师 专利代理人。主要从事生物技术及制药领域专利申请、专利分析与布局、专利实施与转化；专利无效、专利侵权诉讼等。鲁律师先后就读于华东政法大学法律学院、上海交通大学药学院。
1）对于请求保护的药物组合物而言，如果各组分用量的具体数值仅是在现有技术所教导的各组分用量范围内进行常规选择，且并未取得预料不到的技术效果，则请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点。
2）说明书实施例仅记载了化合物某组分在特定含量下的实验结果，但是没有分析产生这种结果的原因，仅依据记载的上述实验结果比较并不能得出特定组分含量与技术效果的关系和变化规律，进而无法由此推知权利要求1所限定的未在实施例中公开的组分含量将呈现出何种效果。
3）尽管现有技术中表明使用聚丙烯的效果优于使用聚乙烯，但是基于现有技术同时公开了聚乙烯，可见聚丙烯、聚乙烯这些材料均为推荐的容器材料，本领域技术人员可基于制剂需要进行确定，其中不存在何种技术阻碍，现有技术也并不能构成本专利的相反教导。
2.1 专利基本信息：
2.2 权利要求1
本案解读以如下口审时修改的权利要求1为主：
“1. 一种滴眼水性溶液制品，其仅由滴眼水性溶液和基本上由聚乙烯组成的容器构成，所述滴眼水性溶液包含：
0.0015%w/v 他氟前列素，
0.075%w/v 聚山梨酯80，
0.05%w/v 依地酸二钠，
2.25%w/v 甘油，0.2%w/v 磷酸二氢钠二水合物，pH调节剂，
并且基本上不含防腐剂，所述滴眼水性溶液在基本上由聚乙烯组成的容器中或与基本上由聚乙烯组成的容器材料接触，基本上由聚乙烯组成的容器是指仅由聚乙烯组成的容器，或者由聚乙烯和相对于全部容器材料5-10%的其他材料组成的容器，基本上不含防腐剂是指溶液完全不含有防腐剂，或者溶液含有检测不到的浓度的防腐剂或者不提供防腐效果浓度的防腐剂，所述滴眼水性溶液制品为单剂量或单位剂量形式。”
3.1 无效宣告理由
请求人的无效宣告理由是：
①权利要求1修改超范围，不符合专利法第33条的规定；
②权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；
③权利要求1保护范围不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；
④以证据1为最接近的现有技术，权利要求1相对于其他证据的组合不具备创造性；以证据10为最接近的现有技术，权利要求1相对于其他证据组合不具备创造性。
并且还依照创造性三步法进一步明确了创造性的无效宣告理由。
申请人从多个角度以不同理由和证据来无效涉案专利，可谓是准备充分，只要满足众多无效理由中的任意一个，该专利即可被无效。
3.2 权利要求1是否具备创造性
第一步：如前所述，权利要求1请求保护一种滴眼水性溶液制品。当证据1（公开号为CN1457256A发明专利申请公开说明书）为最接近的现有技术时，将权利要求1与证据1进行的比对，区别如下表所示：
第二步：基于上述区别技术特征达到的技术效果可以确定，本专利权利要求1实际解决的技术问题是：提供一种他氟前列素滴眼液的单剂量制品。
已知证据1还公开了如下内容：
将具体的非离子表面活性剂聚山梨酯80和具体的抗氧化剂EDTA盐应用于他氟前列素滴眼液中，且他氟前列素的用量范围优选0.00005%到0.05%。
聚山梨酯80等非离子表面活性剂的浓度为前列腺素衍生物浓度的至少5倍、优选至少10倍、且浓度通常为0.5％或以下。
滴眼液中抗氧化剂的量（浓度）可以根据抗氧化剂的种类进行适当的选择，依地酸二钠浓度一般为0.005％到0.5％，优选0.01％到0.1％。
而且，对于该滴眼液而言，还可以加入各种药用添加剂，例如等渗调节剂甘油以及缓冲剂等，并公开了该滴眼液的pH值优选3到8，特别是4到7。
第三步，要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见呢？
合议组的观点：证据1公开的技术方案指导性强，本领域技术人员为了获得一种他氟前列素滴眼液产品，会依据证据1的教导，根据目标疾病、症状等在其优选的他氟前列素含量范围内对他氟前列素的含量予以确定，同时通过常规实验，根据产品中活性成分的含量变化，在其教导的非离子表面活性剂、抗氧剂的用量范围内，对其用量予以确定，并可根据滴眼液产品的制剂需要，酌情加入适当量的附加剂例如等渗剂甘油、缓冲剂、pH调节剂。本领域技术人员容易想到将他氟前列素制备成单剂量形式时，不使用防腐剂，同时根据该制剂形式及使用方式，在证据1所公开的常用滴眼液包装材料中进行选择，最终获得权利要求1请求保护的技术方案，其对本领域技术人员而言是显而易见的。
专利权人反驳认为：
（1）单剂量形式的非显而易见：
本专利并非技术特征的简单拼凑和常规选择，而是通过特定特征的组合实现的，最接近的现有技术均非单剂量形式的他氟前列素滴眼液制品，而多剂量制剂开发中所要考虑的技术问题、解决问题的思路与单剂量制剂不同，对于单剂量形式的滴眼液制品解决储存中的稳定性问题非常困难，获得该单剂量产品是非显而易见的；
（2）储存容器的非显而易见：
证据1中聚丙烯容器的效果优于聚乙烯，本领域技术人员不会想到使用聚乙烯容器来得到本专利的技术方案；
（3）突出有益的技术效果：
证据1是产品的开发阶段，旨在考虑特定成分，其通常会做成多剂量的制剂，需加入防腐剂，本专利实施例图3（如下图所示）表明表面活性剂0.075%w/v的用量比0.05%w/v的用量抑制容器吸附的效果好，其超出了证据1的教导，为临界点。图4还证明去掉防腐剂产品的生物利用度得到改善，聚山梨酯80浓度提高会降低他氟前列素的生物利用度，这并未被现有技术所揭示。
针对上述三个论点，合议组给出了如下答复：
（1）本发明的目的及实现目的的技术手段实际上已经被公开：
本专利的目的在于提供一种包含PGF2α（前列腺素）类似物并且基本上不含防腐剂的眼用含水溶液，其中防止PGF2α类似物被基本上由聚乙烯组成的树脂容器吸收，并且其中所述的类似物在不含防腐剂的制剂中保持溶解、稳定以及可生物利用，为了实现这样的发明目的，本专利在他氟前列素滴眼液中加入了非离子表面活性剂和稳定剂，且基本上不含防腐剂。
而根据证据1已经公开添加非离子表面活性剂和EDTA盐来防止他氟前列素在滴眼液中存余率下降、提高稳定性，本专利为了实现其发明目的的基本手段已被证据1所公开，组分含量的点值也落入现有技术教导的常规用量范围之内。
（2）储存容器聚乙烯已经被公开，就存在启示：
尽管证据1中实验结果表明使用聚丙烯的产品比聚乙烯的更稳定，但是证据1公开的该滴眼液优选的树脂类容器材料也包括聚乙烯，可见对于该类活性成分的滴眼液的包装材料而言，聚丙烯、聚乙烯这些材料均为推荐的容器材料，本领域技术人员可基于制剂需要进行确定，其中不存在何种技术阻碍，现有技术也并不能构成本专利的相反教导。
（3）技术效果可以预期：
证据1中已经公开非离子表面活性剂的用量为活性成分的至少5倍，优选至少10倍，且并非不设上限，优选0.5%或以下，在活性成分的含量确定之后，例如为本专利所述0.0015%的他氟前列素的含量下，其表面活性剂的用量范围基于证据1的教导可以在0.015-0.5%的范围之内，进而本领域技术人员完全可以通过常规实验，考察容器中有效成分的存余量等指标，从而对表面活性剂的用量予以确定。
如下图所示，图3中显示不同的表面活性剂浓度会对他氟前列素的含量产生影响，0.075%-0.1%浓度的聚山梨酯比0.05%的浓度，对他氟前列素的吸收显示良好的抑制作用。但证据1已经公开非离子性表面活性剂的浓度越高，前列腺素衍生物的水溶性就越高，因此0.075%-0.1%浓度较0.05%浓度产生更好的抑制吸收作用是本领域技术人员可以预期的，图3的数据不能表明0.075%w/v点值的选择产生了预料不到的技术效果。
图4旨在说明非离子表面活性剂对眼部生物利用度的影响，实验证明0.05%w/v浓度的Tween80生物利用度高于添加0.2%w/v的Tween80的产品，说明书没有分析产生这种结果的原因，仅依据这两个浓度点值的生物利用度比较并不能获知Tween80浓度与滴眼液产品生物利用度之间的关系和变化规律，进而无法由此推知权利要求1所限定的0.075%w/v浓度的Tween80的滴眼液产品在生物利用度方面呈现出何种效果。
此外，制备一次性单剂量滴眼剂，除去其中的防腐剂，减少由于防腐剂所带来的不良反应，是本领域教科书所教导的内容，因此不论去除防腐剂是否还具有其他优势，本领域技术人员基于上述教科书的教导都容易想到将他氟前列素制备成单剂量形式时，可以避免使用防腐剂，图4中防腐剂有与无的对照不足以证明权利要求1的技术方案具备创造性。综上，专利权人的意见均不成立。
因此，本领域技术人员在证据1制剂5的基础上进一步结合证据1其它部分的内容以及证据15可以显而易见地得到权利要求1的技术方案，权利要求1相对于证据1和证据15的组合不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
最后，复审委宣告200980119724.5号发明专利权全部无效。
4.1 药物组合物专利的组分用量限定
申请人在提交改进的药物组合物的在后申请时，应结合在先申请已经公开的内容，依照审查指南和专利法预估授权前景，若创造性不足，考虑以技术秘密保护或继续研发改进留待之后再申请，不然草草的申请了专利，公开了新的发现但是没有获得专利保护，得不偿失。
4.2 专利不是为技术而生，而是为市场而生
本案的无效宣告请求人是江苏恒瑞医药，这是一家发展迅速，而且非常注重创新研发和专利申请的国内药企。数据显示，2015年恒瑞累计投入研发资金8.92亿元，2016年上半年累积投入研发费用就有4.89亿元。恒瑞医药在抗肿瘤、代谢疾病以及心血管疾病等潜在高利润药物领域申请了大量专利，并逐步走出国门，专利布局覆盖了北美、欧洲等多个地区。
专利的价值应该放在企业发展运营中来体现，不应孤立对待。因此，专利的运营从发明人的创意开始，如何确定专利点？如何撰写？如何布局权利要求？如何规划专利池？如何确定申报时机？如何规划地域布局？如何审查答复？授权后的侵权攻防战略的制定等等，都应放在一个全局的企业发展-市场掌控的系统下去考量。
--欢迎分享和转载--
转载请标明原文作者
以及转载自：“知识产权律师”微信公众号
药事纵横是一个开放，由自愿者组成的团体，现有成员13名，分别为 Voyager88（魏利军），雷诺岛，三分话，Herman，Mzwinsunny，文竹，duke，巉巉之石，占小兵，ISAL，海角边，yhqqqqq，鲁礼炎，欢迎有志之士加入我们团队。投稿、加专业微信群【合成、制剂、分析、注册、BD、一致性评价】请加微信442015666，QQ群：22711679
