【罗氏PDL-1招募患者13】三阴性乳腺癌患者比较Atezolizumab联合紫杉醇多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究

1. 试验药物简介

Atezolizumab 是罗氏研发的抗 PDL-1 单克隆抗体 。

本试验的适应症是 三阴性乳腺癌 。

2. 试验目的

1. 评价 Atezolizumab 治疗未接受过治疗且不能手术的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的安全性和耐受性；

2. 评价无进展生存期 (PFS) 、总生存时间 (OS) 、总缓解率 (ORR) 、临床获益率 (CBR) 、缓解持续时间 (DoR) 、至缓解出现时间 (TTR)

3. 试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型： 平行分组

随机化： 随机化

盲法： 双盲

试验范围： 国际多中心

试验人数： 总体 495 人，中国 130 人

4. 入选标准

1 签署知情同意书

2 男女不限，年龄≥ 18 岁

3 组织学检查证实局部晚期或转移性 TNBC （中心实验室检查确定人表皮生长因子 2 [HER2] 、雌激素受体 [ER] 和孕激素受体 [PR] 表达缺乏）且不适于手术治疗的患者 a) HER2 阴性是指由中心实验室评估为下列情况之一：根据美国临床肿瘤学会（ ASCO ） - 美国病理学家指南（ CAP ）的指导原则， IHC 0 、 IHC 1+ 或 IHC 2+/ 原位杂交 (ISH)- （ ISH- 是指 HER2 与 CEP17 的比率 <2.0 ）（ Wolff et al.2013 ） b) 根据 ASCO-CAP 的指导原则， ER 和 PR 阴性是指经采用 IHC 分析，表达激素受体的细胞 <1% （ Hammond etal.2010 ）。

4 适合接受紫杉烷单药治疗

5 既往未接受过针对不能手术的局部晚期或转移性 TNBC 的化疗或靶向全身治疗（包括内分泌疗法）既往因疾病转移而接受放疗者可参与本研究。对放疗的最短洗脱期没有规定，但在随机化前，患者应已从放疗的影响中恢复；既往接受过针对早期乳腺癌（ eBC ；新辅助或辅助治疗）的化疗，但在随机化前已经结束化疗≥ 12 个月者，可参与本研究。仅中国人群：只要末次给药发生在随机分组前至少 2 周，则允许接受具有已批准适应症的中药进行癌症治疗。

6 在随机化前≤ 3 个月内采集的福尔马林固定石蜡包埋（ FFPE ）肿瘤组织块（优选）或至少 25 张未染色切片，并附有相应病理报告，若适用。 a) 对于未染色切片少于 25 张（但不得低于 17 张）的患者，与医学监查员协商后，可同意其参加研究； b) 在特殊情况下，经与医学监查员讨论，在随机分组前 >3 个月采集肿瘤样本的患者可参与本研究。； c) 肿瘤组织必须具有高质量的肿瘤细胞总量和肿瘤活细胞含量，并且在入选前必须由中心实验室评价 HER2 、 ER 、 PR 和 PD-L1 表达。肿瘤组织不能用于中心实验室检测的患者不具有合格性； d) 如果递交多个肿瘤标本，至少一个标本可用于评估 PD-L1 ，则患者具有合格性，并且将使用入选前最新样本测量的 PD-L1 评分作为患者分层的 PD-L1 评分： i. 可接受的样本包括深部肿瘤组织针芯活检样本（在临床可行的情况下， 1 芯以上），皮肤、皮下或粘膜病变的切除式活检、切开式活检、打孔式活检或钳式活检样本； ii. 不接受细针穿刺样本、刷涂样本、胸腔积液细胞沉淀样本、骨转移样本、以及灌洗样本； iii. 骨转移灶中获取的肿瘤组织不适合做 PD-L1 表达评价，因此不接收此类活检样品

7 东部肿瘤协作小组（ ECOG ）体力状况评分： 0 或 1

8 预期生存时间≥ 12 周

9 根据 RECIST v1.1 标准定义的可测量病灶（注：既往照射病灶只有从放疗时已明确记录该位点出现疾病进展，才可作为可测量病灶。）

10 具备充足的血液学和终末器官功能，定义为给予首次研究治疗（第 1 疗程，第 1 天）前 2 周内获得的下列实验室检查结果： a) 绝对中性粒细胞计数（ ANC ）≥ 1500 细胞 / μ L （第 1 疗程第 1 天前 2 周内，未进行粒细胞集落刺激因子 [G-CSF] 支持治疗）； b) 淋巴细胞计数≥ 500/ μ L ； c) 血小板计数≥ 100,000/ μ L （第 1 疗程第 1 天前 2 周内未输注血小板）； d) 血红蛋白≥ 9.0 g/dL ；为达到这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗。； e) 天冬氨酸转氨酶（ AST ）、丙氨酸转氨酶（ ALT ）和碱性磷酸酶≤ 2.5 ×正常值上限（ ULN ），但以下除外： i. 有肝转移记录的患者： AST 和 ALT ≤ 5 × ULN ； ii. 确诊肝转移或骨转移患者：碱性磷酸酶≤ 5 × ULN ； f) 血清胆红素≤ 1.25 × ULN ；已知患有 Gilbert 综合征且血清胆红素水平≤ 3 × ULN 的患者可以入选。； g) 国际标准化比值（ INR ）和活化部分凝血活酶时间（ aPTT ）≤ 1.5 × ULN ；这仅适用于未接受抗凝药物治疗的患者；接受抗凝药物治疗的患者应接受稳定剂量，并且 INR 不高于目标治疗范围。； h) 肌酐清除率计算值（ CrCl ）≥ 30 mL/min （ Cockcroft-Gault 公式

11 筛选期人类免疫缺陷病毒（ HIV ）阴性检测。

12 筛选期乙型肝炎病毒表面抗原（ HBsAg ）阴性检测。

13 筛选期乙肝核心抗体（ HBcAb ）阴性检测，或筛选期 HBcAb 阳性检测后进行乙肝病毒（ HBV ） DNA 阴性检测。

14 筛选期丙肝病毒（ HCV ）抗体阴性检测，或筛选期 HCV 抗体阳性检测之后进行 HCV RNA 阴性检测。应仅在 HCV 抗体检测结果为阳性的患者中进行 HCV RNA 检测。

15 育龄妇女必须同意在治疗期间采用年失败率≤ 1% 的避孕方法，或保持禁欲（避免异性性交），并持续至 atezolizumab/ 安慰剂末次给药后至少 5 个月，或持续至紫杉醇末次给药后至少 6 个月。如果已绝经妇女但尚未达到绝经后状态（闭经时间连续 12 个月，除绝经外无其他原因）、并且未接受过绝育手术（卵巢和 / 或子宫切除），则定为具备生育能力妇女失败率≤ 1%/ 年的避孕方法包括双侧输卵管结扎术、男性绝育法、可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价节欲可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、症状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不可接受的避孕方法。

16 有生育能力妇女在开始研究药物治疗前 7 天内的血清妊娠试验结果必须为阴性

17 对于男性患者：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，规定如下： a) 其女性伴侣有生育能力或女性伴侣怀孕的男性患者，治疗期间和末次给予紫杉醇后至少 6 个月内必须保持禁欲或采用避孕套避孕措施。男性患者在此期间禁止捐精 b) 根据临床研究时间、患者偏好和正常的生活方式评价节欲可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、症状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不可接受的避孕方法

5. 排除标准

1 手术和 / 或放疗不能有效治疗的脊髓压迫，或者无证据表明既往诊断和治疗的脊髓压迫在随机分配前疾病已经稳定至少 2 周

2 已知患有中枢神经系统（ CNS ）疾病，无症状性 CNS 转移已接受过治疗且符合以下所有标准时除外： a) 中枢神经系统之外的可测量病灶 b) 仅发生幕上和小脑转移（即，未转移至中脑、脑桥、延髓或脊髓） c) CNS 疾病目前无需皮质类固醇治疗（允许使用稳定剂量的抗惊厥药） d) 在随机分配前 7 天内未进行立体定向放射治疗或前 14 天内未进行全脑放疗 e) 完成 CNS 定向治疗后未出现疾病进展或出血证据注：如果在筛选期扫描时检测到患者出现新的无症状 CNS 转移，则必须接受放射治疗和 / 或 CNS 转移灶的手术。治疗后，如果患者满足上述所有其他标准，则具有合格性

3 软脑膜病灶

4 无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水（注：留置导管的患者允许入组，如 PleurX ？）

5 无法控制的肿瘤相关疼痛 a) 需要麻醉性止痛药治疗的患者必须在进入研究时已有稳定的止痛治疗方案 b) 若有适合姑息性放疗的症状性病灶（如骨转移或转移侵犯神经），应在随机分配前完成治疗。患者应从之前的放疗作用中得到恢复。无最短恢复期要求 c) 无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如没有表现出脊髓压迫的硬膜外转移），若适合，应在随机化前考虑局部区域性治疗

6 无法控制的高钙血症（ >1.5 mmol/L[>6 mg/dL] 离子钙或血清钙 [ 未校正白蛋白 ]>3mmol/L[> 12 mg/dL] 或校正后血清钙 > ULN ），或具有临床意义的（症状性）高钙血症 a) 接受地舒单抗的患者必须中止地舒单抗治疗，并在研究期间换用双磷酸盐类药物治疗。 b) 双磷酸盐类药物治疗仅为防止骨骼事件和不具有临床意义（有症状）的高钙血症病史的患者可入选本研究

7 随机分配前 5 年内有除 TNBC 外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计，且经治疗后预期可痊愈的恶性肿瘤除外（如已适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或 I 期子宫癌）

8 妊娠或哺乳期妇女，或计划在研究期间妊娠的妇女

9 有证据显示存在未控制的重大合并症，该合并症可能会影响患者对研究方案的依从性，或影响对研究结果的解读，包括重要的肝脏疾病（如肝硬化、未控制的重要癫痫疾病，或上腔静脉综合征）

10 患有严重的心血管疾病，如纽约心脏病学会（ NYHA ）心脏疾病（Ⅱ级或更高）或随机分配前 3 个月内发生过心肌梗死、不稳定性心律失常或不稳定型心绞痛 a) 已知左心室射血分数（ LVEF ） <40% 的患者从本研究中剔除 b) 已知患有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或 LVEF< 50% 的患者，必须接受主治医生认为最佳的稳定治疗方案治疗，必要时可咨询心脏病专家

11 存在研究者认为具有临床意义的心电图（ ECG ）异常，包括至少两次连续 ECG 证实的完全性左束支传导阻滞、Ⅱ度或Ⅲ度心脏传导阻滞、既往心肌梗死证据或 Fridericia 公式校正的 QT 间期（ QTcF ） >470 ms

12 随机分配前两周内患过需要抗生素治疗的严重感染，包括但不限于需要住院或经静脉用抗生素的感染，如菌血症或重症肺炎

13 随机分配前 4 周内接受过大型手术，或预期将在研究期间接受大型手术（以诊断为目的的手术除外）。注：放置中央静脉通路导管（例如，静脉输液管或类似装置）不是大型外科手术，因此是允许的

14 开始研究治疗前 30 天内接受其他研究性治疗

15 患者不能理解本地语言版的患者报告结局（ PRO ）问卷

16 具有对嵌合或者人源化抗体或者融合蛋白产生重度过敏反应、速发过敏反应或者其他超敏反应的病史

17 已知对由中国仓鼠卵巢（ CHO ）细胞生产的生物制品或 Atezolizumab 制剂任何成分具有超敏反应或过敏反应

18 自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮（ SLE ）、类风湿性关节炎（ RA ）、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林 - 巴利综合征、多发性硬化症（ MS ）、血管炎、肾小球肾炎等。（注：本研究允许纳入接受稳定剂量甲状腺激素替代治疗的具有自身免疫相关甲状腺功能减退的患者，以及接受稳定剂量胰岛素治疗的患有可以控制的 1 型糖尿病患者。）

19 既往接受过同种异体干细胞或者实体器官移植

20 有特发性肺纤维化（ IPF ，包括肺炎）病史、药物性肺炎病史、机化性肺炎病史（即，闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎），或筛选期胸部 CT 扫描发现活动性肺炎证据。（注：照射野出现放射性肺炎 [ 纤维化 ] 病史的患者可参与本研究。）

21  HBV 抗病毒治疗的现行疗法

22 活动性肺结核

23 随机分配前 4 周内接种减毒活疫苗，或估计研究期间需要接种减毒活疫苗注：患者必须同

6. 研究者信息