GPCR：从基础科学到临床转化的全景透视

GPCR简介

G 蛋白偶联受体（ GPCR ）是真核生物中最大的膜蛋白家族，具有七次跨膜 α 螺旋结构。其 N 端和三个胞外环参与配体结合，而 C 端和胞内环（尤其是第三个环）介导下游信号传导。 GPCR 通过两种主要途径传递信号：一是依赖 G 蛋白（如 Gs 、 Gi/o 、 Gq/11 等），激活后产生第二信使（如 cAMP 、 Ca² ⁺ ）；二是非依赖途径（如 β-arrestin 介导的 Src/ 激酶活化）。

针对 GPCR 超家族的成员，有多种不同的分类方法，比较流行的有两种：一是 A-F 分类系统，面向所有生物体内的 GPCR 蛋白；另一种是根据序列相似性和功能相似性，将 GPCR 分为 Glutamate, Rhodopsin, Adhesion, Frizzled/Taste2, Secretin 等 5 类（缩写为 GRAFS ），绝大部分人源 GPCR 可被归类其中。

Rhodopsin 家族（ Class A ） ：最大类别， N 端较短，配体直接结合跨膜区或通过胞外环间接作用，包括胺类（如多巴胺、组胺受体）、多肽类（如内皮素受体）等。该家族可被进一步分为 α 、 β 、 γ 和 δ 亚类。 α 亚类的成员包含多种重要的胺类和小分子化合物的受体，包括组胺受体、多巴胺受体、大麻素受体等。 β 亚类包含多种多肽受体，如内皮素受体、催产素受体等。 γ 亚类中较受关注的一类受体是趋化因子受体家族，其他的成员包括一些趋化素受体、神经肽受体等。 δ 亚类包括一些糖蛋白受体和嗅觉相关的受体等。总体来讲， Rhodopsin 受体家族成员比较复杂，很难基于结构、功能、表达分布等单一特点进行分类。

Secretin 家族（ Class B1 ） ：胞外区域较大，成员为多肽激素受体（如分泌素受体）。

Adhesion 家族（ Class B2 ） ：结构与 Class B1 类似，但多数成员的天然配体尚未明确。

Glutamate 家族（ Class C ） ：具有较大的 N 端二聚体结构，成员包括代谢型谷氨酸受体、 GABA 受体、钙敏感受体及味觉受体（如甜 / 鲜味受体 TAS1R ）。

Frizzled/Taste2 家族（ Class F ） ：分为两个亚类， Frizzled/Smoothened ：结合 Wnt 蛋白或通过 Hedgehog 通路传递信号； Taste2 ：苦味受体及一些孤儿受体。

GPCR 激活后通过构象变化（如磷酸化）招募 β-arrestin ，调控受体内吞或信号终止。此外， GPCR 的亚细胞定位（如核膜）可影响其信号特异性。药物开发中，约 370 个 GPCR 为潜在靶点，现有药物以调节 G 蛋白或 β-arrestin 通路为主。

GPCR与疾病的关系

GPCR药物开发现状

目前在北美（美国和加拿大）、欧洲、亚洲（日本、韩国和印度）和澳大利亚的市场上共有 516 种针对 GPCR 的不同药物在销售。这些 GPCR 靶向药物占所有批准药物的约 36% 。在过去的 5 年里（自 2019 年以来），有 37 种针对 GPCR 的药物获得了新的批准，其中包括 7 种首次批准的受体： GIPR 、 GPRC5D 、 C5A1 、神经激肽 -3 （ NK3 ）和黑皮质素受体 3 、 4 和 5 （ MC3/4/5 ）。最近批准的是 KarXT （ Cobenfy ），这是一种由 M1/M4 毒蕈碱乙酰胆碱受体选择性激动剂 xanomeline 和外周毒蕈碱拮抗剂曲司皮铵联合使用的药物，是精神分裂症的治疗药物。

目前共有 337 种靶向 GPCR 的药物正在临床试验中，其中 172 种是新药， 165 种是正在重新利用的药物。在新的药物中，有 51 、 76 和 45 种分别进入了 I 、 II 和 III 期临床。因此，预计未来几年将有相当多的 GPCR 药物获得批准。

2023 年前 50 大畅销药物中有 5 种 GPCR 靶向产品。其中，产品 Entresto （ sacubitril/ 缬沙坦）应用于心力衰竭和高血压。其他四种产品分布在代谢疾病领域的适应症：包括 2 型糖尿病（ semaglutide 、 dulaglutide 和 tirzepatide ）和肥胖症（ semagluide ）。 tirzepatide 也于 2023 年 11 月被批准用于治疗肥胖症。

目前只有两种批准的 GPCR 靶向单克隆抗体，分别是靶向 CCR4 和 CGRP1 型受体的 mogamulizumab 和 erenumab 。另一种单克隆抗体正处于临床开发的后期阶段，即针对 CCR5 的 leronlimab （或 PRO140 ），现已达到预注册。目前还有多个 GPCR 的单克隆抗体处于临床 1 期或 2 期的开发阶段。值得注意的是，所有这些靶点都有大的肽配体。

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目前，针对 GPCR 的治疗性药物的研发管线和临床试验正在不断扩大。近年来，随着我们对 GPCR 生物学方面的不断深入研究，可以预见， GPCR 作为生命科学的 “ 百年常青树 ” ，将持续解锁细胞信号调控的终极密码。当科学与技术跨越学科的藩篱，人类终将实现从 “ 调控疾病 ” 到 “ 重塑健康 ” 的终极梦想。

参考文献：

1. A review of antibody-based therapeutics targeting G protein-coupled receptors: an update. Catherine J Hutchings . Expert Opin Biol Ther. 2020 Aug;20(8):925-935.

2. Targeting receptor complexes: a new dimension in drug discovery.Nat Rev Drug Discov. 2020 Nov 11.

3. New Binding Sites, New Opportunities for GPCR DrugDiscovery. Trends Biochem Sci. 2019 Apr;44(4):312-330.

4. GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov.2025 Mar 3.