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消毒剂与过滤器之间适用性评估

蒲公英Ouryao · 公众号 · 医学 · 2024-12-06 19:07

正文

作者：乐纯生物（BLA联合发起单位）

技术的不断领先不仅仅体现在宏大的创新上，更重要的是在于发现细节，持续突破与迭代。正是对每一个微小环节的专注与优化，才能推动整个行业向前迈进。

在制药和生物技术行业中，无菌检查中验证的重要性不容忽视。作为一项关键程序，近年来，各国药典正不断更新和完善无菌检查的标准和要求，并针对更多实际应用进行细节落地的探讨，形成方法论。

今天，我们邀请了乐纯生物集团验证中心的王红女士针对近年来检查中关于消毒剂及滤器验证相关的热门问题进行分享：

对于进入无菌区域的自配消毒剂，需要进行除菌过滤，该过滤器有没有做过相关验证测试？

王红

乐纯生物集团验证中心技术总监及

CNAS实验室授权技术负责人、实验室主任

拥有12余年药物领域相关工作经验。2021年加入乐纯生物集团旗下格氏流体，后担任集团验证部门技术总监以及CNAS实验室授权技术负责人、实验室主任，多次参与客户端无菌检查的咨询与支持、行业团标的起草工作、以及同药监部门的技术交流与培训等,对于一次性系统、过滤器、工艺组件以及消毒剂效力验证等法规、验证有着丰富的经验。

这个问题值得深入思考。一些企业可能会直面这个挑战，委托供应商进行过滤器验证研究。然而，更多的企业则会结合过滤器的实际使用情况，对其进行科学、全面的综合适用性评估。

尽管直接进行验证研究看似简单粗暴，能够快速解决问题，但如果企业能够运用风险管理工具进行风险识别，并结合检测控制手段进行综合适用性评估，这将是一种更科学的方式。这不仅能更深入地了解和识别风险，还能在评估过程中制定有效的预防措施。

从监管的角度来看，监管部门并非要求企业进行全面而无差别的测试，而是希望企业以风险评估为核心，识别和理解风险，避免不必要的资源浪费。因此，通过科学的风险管理和综合评估方法，企业不仅能够满足监管要求，还能优化资源配置，提高生产质量和效率。

为此，我们作为过滤器的生产商，为了严肃对待监管部门提出的问题，特别邀请了长春金赛药业的验证团队和使用专家们就此话题进行了技术探讨，旨在从供应商和使用方的角度，对这一问题进行更全面和深入的评估与思考。并且针对此次技术探讨的结论，在《中国检验检测》杂质上，我们与金赛联合发表了文章《消毒剂与除菌过滤器之间适用性评估方法》。

特邀专家：闫博

金赛集团验证部专家

2015年至2022年负责金赛药业车间各类型的验证，包括设备验证、工艺验证、清洁验证、APS等。

2022年至今，在集团验证部担任APS SME，滤器验证SME，负责验证部文件体系搭建，参与CCS项目，负责无菌工艺的梳理及优化。

受限于篇幅，如下是精简整理：

法规的视角

无菌制剂生产应在受控环境中进行，为了在制剂全流程中能够有效防控微生物的污染，需要消毒剂的使用。

对于洁净级别比较高的区域，如A级和B级区，甚至有些C级和D级均需要使用无菌消毒剂：

- NMPA 2010年GMP”第四十四条 …A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。”

- EU 2022年GMP “4.35 Disinfectants and detergents used in grade A and grade B areas should be sterile prior to use. Disinfectants used in grade C and D may also be required to be sterile where determined in the CCS.”

企业内部配制的消毒剂再进行过滤除菌，是实现无菌消毒剂的一种常见手段。如使用除菌过滤的方式，需要评估实际情况下消毒剂与过滤器之间的适用性。2018年NMPA《除菌过滤技术及应用指南》指出“进入A级和B级洁净区的消毒剂，应经除菌过滤或采用其他适当方法除菌。如果使用过滤方法除菌，应评估消毒剂与所选择滤器材质之间的适用性。滤器使用后需进行完整性测试。”

供应商资质考察

评估消毒剂与所选择滤器材质之间的适用性，首先需要对于供应商进行资质确认。例如，关注所选择过滤器的诸如生物安全性、厂家提供的除菌级过滤器的细菌截留的能力、完整性测试的限值等相关文件。

使用情况分析

根据USP<665>中所提及的针对使用的组件（含滤器等）的初步评估决策树（见下图）表明：如其所处的位置在制剂产品工艺流程之外，则组件不在研究范围内，无需增加额外测试（主要指E&L的相关研究内容）。显然，对于消毒剂除菌用过滤器属于该范畴。

证明消毒剂与所使用的过滤器材质之间适用，即证明两者之间是否会产生不良反应，例如消毒剂是否对于过滤器产生破坏性的结构改变（目视检查、完整性测试）、过滤后的消毒剂是否达到预期效果（澄清度、无菌性等）。因此为了探究该问题的首要条件是根据客户的实际使用情况，具体识别关键影响因素，可能包括：

1. 消毒剂种类：醇类、季铵盐类等；

2. 过滤器：孔径、材质等；

3. 过滤的参数：时长、流速或压差；

4. 前处理：灭菌条件等；

5. 重复使用：使用后清洁方式、使用次数以及存储方式等

6. 其他

基于如上因素分析，药企可以根据每次过滤后（每次过滤对于过滤器以及所过滤的消毒剂均经历了上述关键因素的影响）对于过滤器以及过滤后的消毒剂两方面的角度直接进行评估，即能代表两者直接的适用。

过滤器角度

需要评估每次过滤消毒剂后，是否会对过滤器产生不适用的风险。完整性测试是一种非破坏性的方法，证明整个过滤器结构的完好的重要指标。可以通过该测试，发现可能在过滤过程中发生的任何过滤器泄漏或穿孔。

消毒剂角度

需要评估每次经过过滤器过滤后，是否会对消毒剂带来不良影响，从而导致不适用风险。

过程监控角度

消毒剂配制用水的要求、配制后的消毒剂和清洁剂的存放要求，时效性等以及过滤后消毒剂的检测控制指标等，如果均有严格要求以及控制，都会进一步降低风险。

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关于乐纯生物

上海乐纯生物技术股份有限公司成立于2011年，以外延式增长路径并入格氏流体、康晟生物、斯坦利思等优秀品牌，业务范围覆盖一次性使用系统、过滤纯化、细胞培养、洁净室污染控制四大系列。十余年来，乐纯生物始终坚持科研导向,致力于为生物制药等行业提供优质、创新的上游耗材及工艺技术服务,是中国领先的生物工艺整体解决方案及服务提供商。

使命愿景：以技术创新为驱动，提供高品质的生物工艺解决方案，致力于成为全球生物制药企业最信赖的合作伙伴。

关于BLA

生物制药国产化推进联合会(Biopharma Localization Association)，简称BLA，总部位于上海，成立于2021年8月，是集生物制药领域平台、媒体、研发、生产、上下游供应链等企业的联合型社团组织。

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▲ 助推建立健全中国生物药政策标准

▲ 助推研发制造安全有效的中国生物药

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全面推进中国生物医药产业高质量发展，向生物科技强国和产业强国迈进。

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