山东第一医科大学陈启鑫团队Adv.Sci.:亚细胞药物可视化筛选新参数—线粒体电子流

BioMed科技 · 公众号 · · 2025-01-17 15:18

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线粒体不仅在细胞内能量代谢过程中发挥着核心作用，还与细胞凋亡、自由基生成、脂质代谢等重要生化过程密切相关，在众多生理和病理过程中扮演着核心角色。线粒体电子流（Mito-EF）作为呼吸链中能量代谢的关键组成部分，与多种疾病（如肿瘤、炎症和帕金森病等）的发生机制密切相关。尽管Mito-EF被认为是衡量线粒体质量的“金指标”，但电子作为“基本粒子”，不具备传统意义上的化学可修饰特征，缺乏可视化检测工具。现行评价技术如Seahorse能量代谢分析等因测试成本较高，不适用于实验室初期大规模药物筛选，这严重限制了能量代谢调控的创新药物筛选与研究。针对这一技术难题，2025年1月13日， Advanced Science 在线发表了 山东第一医科大学陈启鑫 团队的一项研究工作：“Mitochondrial Electron Flow Dynamics Imaging for Assessing Mitochondrial Quality and Drug Screening”。

该工作成功开发了一种新型Mito-EF示踪剂（Mito-EFT），提出了利用可被化学标记的质子反映电子流动态变化新策略，用于可视化追踪单个线粒体内Mito-EF的动态变化。Mito-EFT的结构以香豆素为基本骨架，包含正电荷和乙二氨基等特征结构，实现了对线粒体内膜中质子/Mito-EF信号的直接且可逆的监测（图1）。

图1 荧光指示剂响应线粒体电子流的示意图

研究人员随后通过系列的实验论证了Mito-EFT作为可视化评价Mito-EF的可行性和准确性，并示踪了单个线粒体分裂和融合位点处的Mito-EF动态变化（图2 ）。

图2 单个线粒体分裂和融合位点处的Mito-EF动态示踪

最后，研究人员构建了基于Mito-EFT驱动的亚细胞成像药物筛选平台，评价了包13种源自中药/天然产物的活性小分子药物对Mito-EF的影响，发现了木兰花碱可显著影响Mito-EF的稳态，进一步阐明了木兰花碱影响线粒体发挥功效的机制。该平台融合了新开发的线粒体电子流示踪剂与先进的成像技术，相较于传统基于线粒体形态的药物发现策略，其更能够精确地揭示药物对Mito-EF的调控作用，显示出在药物发现领域的重要应用潜力。

山东第一医科大学 硕士研究生任有笑 ， 武岭岭博士 等为共同第一作者， 陈启鑫教授、邵新田副教授 与北京大学 曾克武教授 为共同通讯作者。本项目得到北京市自然科学基金、中国科协青年人才托举工程、山东省重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助支持。