明星药物之依鲁替尼的合成路线和晶型解析

最初，Celera Genomics开展BTK抑制剂项目，筛选出了一系列小分子抑制剂。2006年4月，Pharmacyclics公司从Celera Genomics公司购得BTK抑制剂项目，随后选择PCI-32765(即现在的依鲁替尼)进行后续的临床前研究。2011年12月，Pharmacyclics公司与杨森制药(Janssen)合作共同开发依鲁替尼和市场推广。2013年2月，依鲁替尼被FDA授予突破性治疗药物资格，并分别于2013年11月和2014年2月批准为套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)和慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)的治疗药物。

作为Pharmacyclics的旗舰产品，依鲁替尼已经在超过40个国家被批准用于治疗血癌疾病，其中包括一种类型的白血病和一种罕见的淋巴瘤。2014年，依鲁替尼为Pharmacyclics公司贡献了5.4亿美元的全球销售收入，分析师预计，依鲁替尼的年销售收入将能在未来三年内达到30亿美元以上。2015年5月，制药公司艾伯维(Abbvie)斥资210亿美元收购依鲁替尼的生产商Pharmacyclics公司。据药渡数据检索，2015年依鲁替尼的年销售额已达14.43亿美元。

在活性筛选的早期，这条路线可以便捷的构筑不同的杂环体系，使化合物的结构多样化，有助于候选化合物的选择。之后，药物化学家对这条路线进行了简单的优化，通过对化合物 9 的碘化和Suzuki偶联，可以快速制得中间体 5 。

杨森制药(Janssen)申请的专利中披露了另一条生产依鲁替尼的工艺路线。化合物 3 和手性的肼 12-R 反应得到单一区域选择性的产物 13 。化合物 13 与大大过量的甲脒反应，催化氢化后得到化合物 8 粗品。粗品在甲醇与水的混合溶剂中重结晶，能以80%的收率和92.5%的纯度得到化合物 8 。

消旋的肼 12-Rac 是由化合物 15 与Boc保护的肼反应得到的腙 16 ，经NaCNBH 3 还原后得到。专利中提到对 12-Rac 进行拆分，可以得到 12-R ，不过没有详细的实施例。

相较于早期的合成路线，这条制备路线具有以下优势：

① 通过化合物 12-R ，整条合成路线更具有会聚性；

② 避免使用Mitsunobu反应，减少废弃物的产生，工艺路线更加绿色环保；

③ 避免使用在高温下会分解放热的致癌物质水合肼；

④ 在构筑嘧啶环的步骤中，将反应温度从180℃降低到120℃，同时底物由甲酰胺替换成甲脒。

同时也有个很大的缺陷，就是要经过手性拆分才能得到手性的肼 12-R 。

鉴于其市场前景，依鲁替尼引起很多药企仿制的兴趣，不过其化合物专利最早要到2026年12月28日才会失效。目前，有众多药企开发了合成路线来制备依鲁替尼，用以规避原研的专利，主要可以分成4类。

2.1. 在工艺的最后阶段构筑吡唑并嘧啶杂环

在制备的最后阶段才构筑吡唑并嘧啶杂环，化合物 3 与 18 在三乙胺的作用下形成吡唑杂环，随后与DMF-DMA反应，以73%的收率得到依鲁替尼，具体如下所示。该路线的优势就是避免了哌啶环的保护和脱保护。不过，专利中没有提化合物 18 的制备方法及其稳定性，此外化合物 18 和化合物 19 都是Michael受体，可能具有基因毒性。

2.2. 在工艺的开始阶段先引入哌啶环，再引入芳环

在工艺的开始阶段先通过Mitsunobu反应或S N 2引入哌啶环，再通过Suzuki或Kumada偶联引入芳环。在Arromax、Mylan、Sun Pharmaceutical和几家中国公司披露的专利中都采用类似的合成路线。化合物 9 可以大批量的商业购买，不过手性化合物 6 的生产成本较高，同时在Mitsunobu反应中，化合物 6 需要过量使用，会造成整个工艺的生产成本较高。在几篇专利中没有具体说明由此得到的依鲁替尼的纯度。

2.3. 以嘧啶环为底物构筑吡唑并嘧啶杂环

在以上提到的制备工艺中，都是在合成路线中构筑吡唑并嘧啶杂环，Sandoz和浙江台州的九洲药业通过另一种策略制得依鲁替尼。Sandoz开发的合成路如下所示，嘧啶化合物 22 与二苯醚通过Friedel-Crafts酰化反应得到化合物 23 ，氨水取代，与肼反应构筑吡唑并嘧啶杂环，脱去保护得到依鲁替尼。

九洲药业的策略与之相类似，化合物 26 与格氏试剂得到苄醇 28 ，经TEMPO/NBS氧化后，与水合肼反应构筑吡唑并嘧啶杂环 29 ，氨基取代后得到重要中间体 5 。

2.4. 通过“屏蔽”丙烯酰胺得到依鲁替尼

在Sandoz披露的一篇专利中，采用了一种新颖的方式来引入依鲁替尼中的Michael受体部分。化合物 30 与化合物 5 发生S N 2取代后，在高温下使降冰片烯部分通过逆Diels-Alder反应分解，得到依鲁替尼。这一策略的优点就是避免使用具有基因毒性的中间体，不过缺陷也很明显，反应条件过于苛刻，在最终生产放大中难以实现。