每当我们发布主题关于“熬夜有害健康”的推文时，总能看到这样的评论：“我不喜欢早睡，我晚睡晚起，比如凌晨2点睡，早上10点起，也睡够了时间，这样也有害健康吗？”
这个问题不仅引起了广大网友的好奇，也激发了科研人员的兴趣。的确，在现代生活中，“熬夜”成了一种普遍的生活方式。从追剧到打游戏，再到加班加点，似乎每个人都有自己的理由去“夜猫子”。每当太阳升起，我们又会暗下决心：“今晚一定要早睡！”然而，第二天晚上，当新一集的热门电视剧更新，或是朋友游戏里的一声召唤，我们又义无反顾地加入了“夜猫子”的行列。
那么，问题来了：如果每天虽然晚睡，但确保了至少8小时的睡眠时间，这样的作息方式对健康的影响到底有多大呢？
近日，来自Trinity生物医学科学研究所、哈佛医学院、Champalimaud研究中心等的研究人员，在Nature上发表了最新研究成果，试图从生理学的角度给出问题的答案。
DOI：10.1038/s41586-024-08131-3
生物钟与昼夜节律
昼夜节律是由生物体内部的“分子钟”决定的一种生理机制，它帮助生物体预测并适应外界环境中的变化，如光照、温度和饮食行为等。这些变化通常是可预测的，因此生物钟可以帮助我们更好地适应环境。
分子时钟不仅调节着我们的睡眠模式，还紧密控制着脂肪组织中的脂质代谢。以往的研究表明：当昼夜节律被破坏时，脂质稳态会受损，进而导致代谢紊乱。例如，轮班工作者由于工作时间不固定，容易出现昼夜节律紊乱，这不仅会影响他们的脂质稳态，还会增加患代谢性疾病的风险。
脂肪组织的特殊免疫环境
脂肪组织中有一种特殊的免疫环境，富含先天性T细胞，包括γδT细胞、黏膜相关恒定T（MAIT）细胞和恒定自然杀伤T（iNKT）细胞。这些先天性T细胞在维持组织稳态中发挥着重要作用。其中，γδT细胞尤为关键，它们可以分泌多种细胞因子，如TNF、IL-6、IL-17A和IL-17F，这些细胞因子不仅调节局部稳态，还影响全身代谢过程。
IL-17A是脂肪产热的关键介质，但其是否受分子时钟调控以及与免疫、昼夜节律和代谢健康的关系尚不清楚。为了探究这些问题，研究人员设计了一项实验。
实验对象与方法
本研究中，研究人员选择了年龄介于8-12周之间的雄性C57BL/6J-OlaHsd小鼠作为主要实验对象。
首先，研究人员探究了先天IL-17 T细胞中的分子钟富集情况。通过对多种组织中先天 T 细胞的单细胞 RNA 测序及数据分析，他们发现，与产生 IFNγ 的T细胞相比，先天产生 IL-17 的 T 细胞（包括 γδT 细胞、不变自然杀伤 T 细胞和黏膜相关恒定T细胞）富含分子时钟基因，且组织驻留先天 T 细胞（如脂肪和肺中的）比淋巴器官中的先天 T 细胞表达更高水平的分子时钟基因。
图1：先天性 IL-17 T 细胞富含分子钟基因
IL-17A的昼夜节律
随后，为了进一步解释测序数据中的时间变化，研究人员分别分析了每个数据集——仅比较同一只小鼠在同一天相同时间的先天 T 细胞，结果发现，无论测序时间如何，17 型先天T 细胞的分子时钟基因表达均较高，其中脂肪 γδT 细胞总体表达最高。
在确定 γδT 细胞中分子时钟富集后，研究人员探究了 IL - 17A 及其转录调节因子 RORγt 的产生是否在24小时内呈现昼夜节律。结果显示，脂肪 γδ17 T 细胞的 IL - 17A 产生和转录调节因子 RORγt 表达具有昼夜节律，在夜间达到峰值，并且在体外培养24小时内仍能维持这种节律。
紧接着，研究者探究了哪些影响因素会调节昼夜节律。由于光照是全身代谢节律昼夜调节的主要授时信号，因此研究人员首先探究了光照是否对脂肪γδ17 T 细胞产生IL - 17A有影响。
结果发现，当小鼠的光照周期被反转时，其能量消耗和代谢率的节律也完全反转，同时，脂肪γδ17 T细胞产生IL-17A的昼夜节律也随之反转。这说明光照是γδ17 T细胞表达IL-17A的主要调节信号。
图2：光照调节全身代谢以及脂肪γδT细胞产生 IL-17A
除此之外，高脂肪饮食也会扰乱昼夜IL-17A的表达，研究结果表明，与喂食标准脂肪饮食（SFD）的对照组相比，高脂肪饮食（HFD）扰乱了小鼠的正常进食节律，使其在白天增加了采食行为，并且会使脂肪γδ17 T 细胞在24小时内的 IL-17A 和 RORγt 表达增加，扰乱IL-17A节律。
IL-17A与脂肪合成
令人惊喜的是，研究人员发现，IL-17A的峰值与脂肪合成的峰值是同步的，那么，为何IL-17A在脂肪组织中的表达波动会如此重要呢？考虑到脂肪组织中的IL-17受食物摄取的影响，因此他们推测脂肪组织中的IL-17A可能在脂肪从头合成过程中发挥作用。
结果显示，与野生型对照小鼠相比，缺乏γδ T细胞的小鼠（Tcrδ−/−小鼠）体内脂肪从头合成相关基因，如Fasn、Acc2（也称为Acacb）以及Scd1的昼夜表达规律被打乱了。此外，研究人员还使用重组白细胞介素-17A（rIL-17A）来处理原代棕色脂肪细胞，结果发现，rIL-17A可增加脂肪从头合成相关基因的表达，这也支持了γδT细胞来源的IL-17A在调节脂肪合成中的重要作用。
图3：IL-17A 信号传导是脂肪细胞 DNL 和全身代谢所必需的
最后，研究者进行了整体代谢分析，结果显示，IL-17A 和 IL-17F 双敲除小鼠（Il17a/f−/−）的棕色脂肪组织中 DNL 基因表达降低，脂质合成减少，对高蔗糖诱导的体重增加具有抵抗力，且在热中性条件下，其呼吸交换比（RER）和体温昼夜节律发生改变，这表明，脂肪组织中昼夜节律性的 IL-17A 对全身生理代谢和体温调节至关重要，并且其作用靶点是脂肪组织中的脂肪从头合成途径。
综上所述，从这项研究中我们可以得到哪些启示呢？
✔ 一是规律进食很重要：规律的进食时间有助于维持正常的脂肪代谢。
✔ 二是要控制高脂饮食摄入：长期高脂饮食会打乱身体的昼夜节律。
✔ 三是保持规律作息，避免生物钟紊乱：光照是调节IL-17A产生的重要信号，对脂肪组织稳态、全身代谢和体温调节至关重要。
✔ 四是关注轮班工作对健康的影响：现代生活中，轮班工作者因饮食时间不规律和对高脂肪、高热量食物的偏好增加，以及生物钟紊乱，可能面临更高的代谢紊乱和疾病风险。
由此，划重点：晚睡晚起，即使睡够8小时，也是有害健康的！不规律的生活作息会对身体造成负面影响，在日常生活中应注重饮食和作息的规律性，避免生物钟紊乱哦！
参考文献：
Douglas A, Stevens B, Rendas M, et al. Rhythmic IL-17 production by γδ T cells maintains adipose de novo lipogenesis. Nature. Published online October 30, 2024. doi:10.1038/s41586-024-08131-3
