Nat Commun | 复旦大学占昌友团队揭示了 Kupffer细胞在聚乙二醇化脂质体治疗药物肝内转运中的关键作用

近年来，脂质纳米载体被广泛应用于小分子和生物大分子的递送。 从Doxil®到COVID-19 mRNA疫苗，全球已上市的脂质纳米药物有近30种。虽然脂质纳米载体历史悠久，但临床上仍主要局限于聚乙二醇脂质体(sLip)，其历史可追溯到上个世纪。对于创新的基于脂质的纳米载体，如旨在改善药物释放的热响应性脂质体，或表面功能化的纳米载体，如主动靶向脂质体或胶束，仍然没有成功的临床转化。 新一代脂质纳米载体临床转化的困难主要在于其体内命运的不明确，这在很大程度上阻碍了其体外合理设计和体内有效调控。

考虑到纳米颗粒在血液循环中的广泛特性，静脉注射是纳米药物在临床和实验室研究中的首选递送途径。 然而，从体循环到病变部位，这些纳米颗粒会受到很多影响，包括血浆蛋白吸附、血管外渗、单核吞噬细胞系统(MPS)内吞、穿透不同屏障和细胞内药物释放，通常会导致不可预测的体内性能，特别是生物利用度降低和免疫反应意外。 对于专为提高肿瘤药物利用率而设计的热响应型脂质体阿霉素(ThermoDox®)，在与射频消融(RFA)联合治疗肝细胞癌的初期III期临床试验中，与单独射频消融相比，效果甚微。

肝内聚乙二醇脂质体分布（图源自 Nature Communications ）

叶酸(Folic acid, FA)是叶酸受体-α的典型靶向配体，已被修饰在多种纳米载体上用于肿瘤靶向药物递送，但在体内的效果仍不理想。 最近有报道称，FA修饰的脂质体会在体内诱导大量天然IgM吸附在表面，剥夺受体识别能力，加速血液清除，最终在肿瘤中的分布受损程度甚至比未修饰的脂质体更小。 总之，设计良好的纳米载体在体内会与各种生物分子/细胞相互作用，并由于复杂的调控作用而表现出不可控的性能，因此，深入了解纳米载体在体内的命运对于未来的发展是必不可少的。

静脉注射纳米载体的肝内配置的重要性已被广泛接受，因为30%至99%的注射纳米载体会在肝脏中积累，这可能是药物在靶向部位分布、肝细胞代谢负担甚至肝毒性的决定因素。 肝脏是一个重要的免疫和代谢器官，富含MPS细胞，负责清除血液中的外来物质(例如，注射的纳米颗粒)。在肝脏的细胞组成中，肝细胞(HC)占60%以上，其次是肝窦内皮细胞(LSEC, 10-20%)、 Kupffer 细胞(KC，约5%)、淋巴细胞等，定义为非实质细胞(NPC)。尽管在不可降解的无机纳米颗粒方面取得了一些进展，但脂质纳米载体的肝内行为仍然不清楚，这主要是由于纳米载体和被封装药物的肝内可降解性。 该 研究定量研究聚乙二醇化脂质体阿霉素(sLip/Dox)的肝内转运，详细探讨细胞内转运、代谢和排泄，特别是了解脂质体构成对负载肝内命运的影响。

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