终于明白印度人为何能将仿制药做好了！ —— 对“如何开发与验证适度区分力的溶出方法”一文有感

【原文】

固体制剂口服后在肠道的吸收包括以下几个步骤：（1）药物释放（2）溶出、溶解或者同时（3）药物在吸收部位的渗透。因为前2个步骤对药物的生物利用度极为关键，故开发合适的体外溶出方法对于预测体内行为非常重要。

【点评】

上述内容摘自美国FDA1997年颁布的《口服速释制剂体外溶出度试验指导原则》。由于药物在体内的吸收无需考虑渗透性、仅取决于溶出情况，故体外溶出度试验可很大程度上模拟体内吸收情形，这也正是体外可以预测或替代体内的依据所在。

这一点，日本学者早在20年前便已认知；本人在日进修时，导师明确传授：只要分子量在1000以下的API，就无需考虑渗透性（很多化学药的分子量均小于该数值），如此BCS分类仅存难溶性药物。为此，日本1994年就已细化为“难溶性药物制剂、肠溶制剂、缓控释制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂”、五大类制剂范畴分别开展研究了。遗憾的是：我国目前还在纠结BCS分类！

【原文】

通常，溶出试验在以下几个方面作用非凡：

（1）评价API的理化性质，如粒径、晶型

（2）指导新处方的开发

（3）辅助筛选处方（筛选辅料）和优化工艺

（4）评价批间一致性

（5）不同产地批次的比较

（6）比较仿制药与原研药或已上市品种间质量是否存在差异

（7）评价制剂稳定性，确定货架期

（8）评价放大和上市后的变更，比如生产变更、扩大或降低批量和辅料用量变更

（9）提供一个基本的IVIVC（建立体内外相关性）

（10）生物等效性(BE)试验的豁免。

【点评】

印度研发人员能将溶出度试验作用总结归纳出以上10条，充分说明该国口服固体制剂仿制药做得有多好！因为，“只有溶出玩透了、才能掌握口服固体制剂的精髓与灵魂”，所以，以上这些认知是水到渠成的结果。

【原文】

特别地，溶出实验可预测不溶性或难溶性药物的体内行为，即BCS2类。

【点评】

由于印度开发了大量仿制药、即剖析了大量原研药溶出曲线、做了无数场BE试验，故早已总结归纳出难溶性药物原研制剂的“那根筋”就是“一条缓慢上升的溶出曲线”。

关于该特征溶出曲线，也是《生物药剂学》课本中明确告知的、具有体内外相关性(IVIVC)的曲线形状。本人在“【终极解密】难溶性药物制剂关键性溶出曲线”一文中也有详尽阐述。同时，由于无需考虑渗透性，故BCS4类已等同于2类。

【原文】

此外，世界各地的主要监管机构都期望在商业批次的常规质量控制中使用具有区分力的溶出方法。（世界各地的）主要监管机构都期望将具有区分力的溶出方法用于药品监测，特别是口服固体剂型的质量控制。

【点评】

该文作者是企业界人士，还能为政府监管设身处地、殚精竭虑，真是难能可贵！

对于药品质量的监管，一直是萦绕在政府监管者头上的难题。由于生物等效性(BE)试验仅能开展1次，未来无法再实施，故若政府监管不到位，企业便可偷工减料、粗制滥造。经过多年探索，日本和印度早已洞悉：唯有采用有区分力的多条溶出曲线、这一检测手段，才能促使企业在质量上严格把关，从而使得仿制药质量恒久长远地匹敌原研药。

【原文】

因此，本文的目的是开发和验证依托考昔片具有区分力的溶出方法。

【点评】

全文自始自终未提及原研制剂，但实质就是一篇传授“如何测得最能代表原研制剂内在优良品质呈现于外在的关键性溶出曲线”代表之作，故请众人务必“消化吸收”该文、并学以致用，这将对您未来的仿制药研发大有裨益。

【原文】

然而，如果证明溶出方法的区分力令人满意，则偏离漏槽条件也是可接受的。

【点评】

从文中字里行间便可窥见：印度人早已知晓，按照漏槽条件去推定的溶出度试验条件肯定不具区分力，反之，具有区分力的溶出度试验条件一定不符合漏槽条件。但由于不便公开否定漏槽条件，故给出了较为委婉的托辞。

【原文】

根据美国药典(USP)，溶出曲线应当具备足够多的时间点以充分表征上升期和平台期。

我们的目标是：10分钟药物释放<50%；30分钟药物释放> 80%。（原研制剂）在pH为4.5时，溶出曲线显示了清晰的上升期和平台期。

【点评】

印度给出的目标溶出曲线形状为“10分钟内溶出量小于50％，30分钟内溶出量大于80％”。日本则要求更慢一些，即至少≥45min达到85%溶出量，这与《美国药典》规定“要具备足够的、充分表征的上升期”更为接近；但印度给出“15min小于50%”的经验之谈非常有帮助，更能保证曲线的缓慢上升性。

文中同时指出：对于pH值依赖型制剂，一定要找到原研制剂这根筋，因为这样形状的溶出曲线一定存在，否则就不是原研制剂了。

【原文】

令人惊讶的是，每次检测的pH4.5介质溶出曲线都发现显著性差异，这是不可接受的（数据未显示）。因此，接下来的工作是探索通过pH值和转速的变化（如表1中所示，以达到二者平衡），确立一个适宜的溶出方法。

【点评】

秉承不怀疑原研制剂质量的出发点和患者服用原研制剂时“不会挑批号、只会挑厂家”的实际情形，当发现批间或批内溶出数据波动较大时，则可认为是区分过度，此时应放宽溶出试验参数（加大转速或加入表面活性剂），直至精密度符合规定。本案例最终确定为pH4.5介质、桨板法/100转（已进行50→75→100转的比较研究）。

【原文】

本文展示了在开发pH依赖型、BCS2类药物的溶出方法时，如何通过系统的、连续的实验不断测定原研制剂，找到并确定具有耐用性和区分力的溶出方法。最终确定为pH4.5醋酸盐缓冲液、900ml、桨板法、100rpm。该法不仅可用于仿制药研发与质量控制，还有利于行业和政府开展质量评价与抽查。

【点评】

深度剖析原研制剂→准确测得其多条特征溶出曲线→客观解读其质控范围，是现阶段我国口服固体制剂仿制药研发亟待认知、理解、提升的关键环节。还望众人齐心协力，矢志不移地努力下去！

随笔于2017年清明节