主持人张国淳：我是广东省人民医院乳腺科的张国淳医生，今天非常荣幸应肿瘤资讯的邀请，我们请到了国内乳腺肿界著名的专家，山东省肿瘤医院的王永胜教授，美国NSABP主席Norman Wolmark教授，广东省人民医院乳腺癌的廖宁教授。我们一起来谈一谈CDK4/6抑制剂最新的一些研究进展和资讯。
廖教授您好，请您介绍一下CDK4/6抑制剂的作用机制，以及现有的药物。
廖 宁教授：正常细胞的增殖受到严格的调控，其过程的失调会导致细胞无限制的生长和增殖，这是很多癌症包括乳腺癌的主要标志之一。典型的细胞周期有G1期、G2期、S期，在细胞周期的运转和调控中，细胞周期蛋白（cyclin）和周期蛋白依赖性的基酶发挥了重要作用。细胞周期是由cyclin和CDK相互之间作用驱动的，从G1期到S期是细胞正常复制关键的时期， cyclin D与CDK4/6结合形成cyclin D-CDK4/6复合物使得RV蛋白磷酸化，从而释放了ERF促使细胞周期从G1期转换到S期，由于CDKS在细胞中的作用，现在其作为目前抗癌治疗的天然保镖。
主持人张国淳：王教授您好，现在请您来跟大家介绍一下CDK4/6抑制剂在乳腺癌进展，在2017年的CSCO之前都一些什么具体的情况。
王永胜教授：在这一年中CDK4/6抑制剂确实还取得了很好的研究结果，所以2016年也被称为CDK4/6抑制剂年，那么在2016年牵扯到三项CDK4/6抑制剂的临床试验，且都得到较好的研究结果。
第一个是MONARCH 1，它是比较abemaciclib，对于内分泌治疗失败后的复发转移性乳腺癌的一个二期临床研究。结果显示abemaciclib总体有效率近20%，临床获益率超过40%，中位生存期是7个月，总生存期达17.7个月。我认为这是一个非常好的二期结果，也为随后的MONARCH 2系列研究奠定了一个好的基础。
另一个是PLOMA-2，它是对受体阳性晚期乳腺癌的一线治疗的前瞻性三期临床试验。对比palbociclib加来曲唑与单药来曲唑的效果，其无进展生存期（PFS）得到显著的延长，这是一个非常好的结果。
而MONALEESA-2是一项前瞻性随机对照三期临床研究，其入组病例为绝经后的受体阳性的复发转移的乳腺癌患者，随机对比ribociclib CDK4/6抑制剂联合来曲唑与单药来曲唑，其结果同样显示在客观有效率、临床获益率方面，来曲唑联合ribociclib组显著优于来曲唑单药组，但这三项研究都显示，CDK4/6抑制剂在骨髓移植停药或减量以后，能够很快恢复，这是其与化疗骨髓移植的不同之处。
主持人张国淳：请您介绍一下今年ASCO会议上关于CDK4/6抑制剂的最新消息。
Norman Wolmark教授：在今年的ASCO会议上，MONARCH-2研究证实了abemaciclib同样非常有效，部分学者认为abemaciclib在三者中最为有效，其疗效已获得证据支持。目前这三种CDK4/6抑制剂，abemaciclib取得了突破，palbociclib和ribociclib已获得FDA的批准用于晚期乳腺癌。当前有两项辅助治疗试验准备开展，一项为关于ribociclib的试验，其名称为EARLY TRIAL;另一项是NSABP在美国开展的大范围试验，同时亦是国际试验，与德国乳腺组合作，利用abemaciclib对比安慰剂，且该项是大型III期随机安慰剂对照试验。我认为这将会带来很多惊喜的成果，CDK4/6抑制剂引入辅助治疗阶段是ER+乳腺癌治疗的重大进展。
主持人张国淳：廖宁教授请您从临床研究数据的角度，来评述一下目前现有的三个CDK4/6抑制剂它的疗效和安全性，这三个CDK4/6抑制剂分别是abemaciclib、palbociclib、ribociclib。
廖 宁教授：这三种CDK4/6抑制剂的关键研究获得了阳性的结果，研究显示CDK4/6抑制剂能够显著改善绝经后ER阳性晚期乳腺癌的疗效。对于既往内分泌治疗失败的患者，abemaciclib单药的MONARCH-1以及Ribociclib联合弗维斯群的MONALEESA-2和Palbociclib +氟维司群PLOMA-3均可显著改善PFS。MONARCH-2研究结果显示，对于既往内分泌治疗失败的患者，Abemaciclib联合氟维司群的PFS可达16.4个月 ORR高达35.2%，这是至今为止在既往的内分泌治疗失败的患者中展开的三期临床实验中最佳的ORR的数据。而研究设计与之相似的PLOMA-3试验，palbociclib联合氟维司群的PFS仅为9.8个月，ORR是19%。尽管不能基于不同研究的数据对这样的两种CDK4/6抑制剂进行这样直接的比较，但从目前我们现有的数据仍可看出一些潜在趋势。
主持人张国淳：关于三种CDK4/6抑制剂于临床实践中的疗效，您认为哪个更好？
Norman Wolmark教授：我认为基于目前数据去评价哪个CDK4/6抑制剂更好没有意义，因为没有真正相互对比过三者。我们没有科学的证据说明哪个会是最好的。我们需了解更多的是CDK4/6抑制剂在辅助治疗疗效。在美国palbociclib和ribociclib已获得FDA批准，abemaciclib也取得了突破，我们可以在临床中使用这些药。但我们目前没有足够数据证明哪个适合于哪种情况，哪个药更好。综合来说，我认为肿瘤内科医生需要根据个体情况去解读这些数据。PALOMA、MONALEESA、MONARCH系列试验结果都是令人深刻的。因此我们有足够证据支持在临床中使用这些药物。
主持人张国淳：刚才王教授也给我们介绍了三个CDK4/6抑制剂在全球研究的一些令人鼓舞的结果，那么王教授您能不能结合我们中国的现状展望一下CDK4/6抑制剂在我们中国会有什么样的临床研究和临床实践方面的进展。
王永胜教授：CDK4/6抑制剂确实在复发转移受体阳性乳腺癌方面取得了非常好的结果，我们国内也期待它能够及早上市，更好的为中国患者服务。在中国相关的上市临床试验为MONARCH-Plus研究，这一个结果是在MONARCH-2于ASCO大会上报告了阳性结果以后，相信会增加中国研究者的信心，这一阳性结果是非常好的预期。如今CDK4/6抑制剂已在辅助治疗、新辅助治疗方面开展临床试验，希望国内一些在辅助或新辅助联合内分泌治疗方面的研究也能尽早开展，缩小我们与国外之间的差距。
主持人张国淳：现在我们就请三位专家各自用一句话来结束我们今天的话题。
廖 宁教授：CDK4/6抑制剂是最近两年内乳腺癌治疗领域的重大突破，能够有效的克服内分泌耐药，深刻改变了我们的临床实践，为我们的临床医生和患者带来了极大的鼓舞。
王永胜教授：激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌解救治疗已经从既往单药的低毒、低效、低价，转化为现在的内分泌治疗联合靶向治疗。特别是在CDK4/6抑制剂这样一个高效、高毒、高价的治疗时代，我们期待中国的MONARCH-Plus临床试验能够尽早完成上市，使更多的中国乳腺癌患者从CDK4/6抑制剂的治疗中获益。
Norman Wolmark教授：当然，我认为目前研究已证明CDK4/6于晚期乳腺癌中的疗效。所有的免疫检查点抑制剂正进入晚期乳腺癌或乳腺癌辅助治疗阶段的研究。我认为这肯定会普遍改变我们目前乳腺癌治疗的策略。当然我们仍需辅助治疗阶段的研究数据来判断辅助CDK4/6抑制剂是否能改善预后。总体来说，这方面的研究给我们带来了很多惊喜的成果。
主持人张国淳：谢谢三位教授专家今天的精彩评论，我们今天的录制就到此结束，下次再见。
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【乳腺癌月月谈第一期】晚期三阴性乳腺癌治疗策略
【乳腺癌月月谈第二期】内脏转移乳腺癌的治疗策略
【乳腺癌月月谈第三期】2017 CSCO乳腺癌诊疗指南解读-晚期篇
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