抗肿瘤试验SUSAR挑战多？PV/临床专家来“救火”！

对于SUSAR的定义以及递交要求，工作中若有不清楚的可参考ICH E2A、《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序 》及《药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答（2.0版）》。个例报告相关性评价可参考CDE发布的《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则》。

个例报告的相关性评价有六大考虑因素，包括试验药物、疾病因素、合并用药或其他治疗、受试者个例特征及相关情况、去激发、再激发结果和特殊不良反应。在处理个例报告的日常工作中，需与研究中心密切沟通，收集这六大要素相关信息，利用医学和药学知识进行相关性评价。

今年10月，CDE发布了《抗肿瘤药物临床试验中 SUSAR 的分析与处理技术指导原则》，其1.4部分提到，为协助对个例不良事件的归因，可考虑进行相似性事件分析（AOSE）。有参与美国临床试验且需向FDA递交IND安全性报告工作经验的人员，对AOSE的分析和撰写会比较熟悉。

AOSE撰写流程大致分为五个步骤。

第一，接收严重不良事件报告（SAE），接收后要补齐影响病例评估的缺失信息，并对SAE准确编码。第二，制定相似事件检索策略，可利用有嵌套词典的数据库，通过标准化MedDRA查询（SMQ）检索。第三，生成病例列表（Line Listing），可在系统中设置高级查询以生成Line Listing。第四，在病例列表中分析所有病例，分析维度包括暴露人群、累积数量、发生率、严重性、转归和相关性等。第五，将包含相似事件检索策略和分析结果的AOSE附在SUSAR/IND安全性报告中一同提交给监管机构。

AOSE撰写过程中有以下三个注意事项。

第一，SUSAR判定时MedDRA的准确编码可视为对SAE诊断的明确。个在实际工作中，有许多参考资料，如MedDRA 官网文件和相关视频分享。例如，当受试者发生发热性皮疹（SAE）时，要综合考虑SAE的临床表现、进展、治疗情况和用药信息等，准确编码。如该例可能更符合药物性超敏反应，或者我们对诊断和MedDRA编码没有那么肯定，又或是我们参考同类产品信息对本SUSAR有更多的疑虑和考量时，设置AOSE策略时我们可能就需要将这些鉴别诊断的考量纳入进去。

第二，检索策略是进行AOSE分析的关键和基础，可采用特定PT术语、SMQ、FMQ或自行设定特定分组，这取决于分析目的、药物特性和项目进展情况。在早期报告数据少、信息量不足时，可选择特定PT术语；当单个PT术语无法涵盖所需分析事件时，或者考量此PT可以作为我们有理由怀疑的鉴别诊断的一部分时，如分析药物肝毒性，可采用SMQ来获取更全面病例；当现有工具无法满足分析需求时，可考虑自行设定特定分组，推荐研究Phuse发布的《Adverse Event Grouping in Clinical Safety Assessment》。

第三，动态检索。严重不良事件通常有随访报告，随访信息可能影响最初的SUASAR诊断，当然也会影响我们的AOSE检索策略。例如，某病例最初报告为肌肉无力，随访中发现伴有肌酐升高和肌红蛋白尿，这时检索策略可能要从单个PT术语“肌肉无力”转变为 SMQ“横纹肌溶解疾病”。保持动态检索调整，可确保病例分析更全面、及时。

抗肿瘤药物SUSAR评估存在多、快、难的挑战。“多”体现在其临床试验产生和收集的SUSAR报告多于其他治疗领域；“快”是指抗肿瘤药物研发进程快，这要求药物警戒人员能更迅速准确地分析SUSAR报告，以便及时保障受试者安全和调整研发策略；“难”包括两方面，一是抗肿瘤药物创新性高、未知风险高、参考信息有限，二是联合用药使归因分析更复杂、干扰因素多。面对这些挑战，药物警戒人员需持续学习、扩充专业知识和总结经验，以更好保证受试者安全。

SUSAR汇总分析具有重要意义，其本质是信号检测。让我们深度理解一下术语定义就明白了，不良反应是存在可疑因果关系的不良事件，个例安全性报告（ICSR）实际上是一个个体的病例安全性报告，存在一个或多个可疑因果关系。而信号是一个或多个来源信息提示的新的潜在或已知因果关系特征，即一个或多个非预期可疑因果关系。风险则是特定时间内不良事件在特定人群中发生的概率。这样，一个或多个个体的非预期可疑因果关系（信号）通过汇总分析可得出群体的非预期可疑因果关系（潜在风险），这就是汇总分析的重要意义，也是临床研究我们进行风险识别的唯一路径。

SUSAR汇总分析的逻辑等同于信号检测，检出汇总出（非预期的队列）、测出分析出（群体的可疑因果关系）。信号检测根据报告率比例失衡检测，汇总分析则根据发生率的背景差异和组间差异汇总，二者底层逻辑相同，都需采用定性与定量相结合的方法。让我们站在药物临床研究的更高维度来看待临床试验期间安全性数据的汇总分析，药物临床试验有2个研究主体，1个是（研究）药物，另1个是临床（研究人群）。站在药物研发的角度，安全性数据探索总是从非预期到预期的，Ⅰ期IB的RSI一开始是空白的；这些从研究人群中收集来的安全性数据，一开始我们默认它们只是来自研究人群并和研究药物无关的。这就是我们汇总分析的方法学逻辑的源泉。

SUSAR 汇总分析的定性方法，可参考上市后信号检测，针对按不同药物类别、剂型、治疗领域以及试验阶段等所构建的SUSAR分组，进行人工医学审查。这里的“性”并非指定性信号，而是指标性或显著性，即通过特定指标或显著特征来筛选非预期情况，如设置安全主题、AESI、致死或危及生命事件相关标准、SMQ标准、自定义医学概念集等。

在定性方法中常用的SMQ其实是（上市前后）信号检测的一种工具，它既可以用在信号检测阶段，也可以用在信号评估阶段。SMQ在不进行发生率评估时是定性工具，用于汇总队列；进行发生率评估时则同时充当定量工具。

在《药物临床试验期间安全性信息汇总分析和报告指导原则》中提到SUSAR分析的一种场景，原话是“通过汇总分析发现某些预期SAR、SUSAR、AESI发生率的增加有重要临床意义”。但我们在2021年的FDA的申办者责任的IND报告行业指南中却提及SAE、预期SAR的汇总分析，并未提及SUSAR的分析，为什么呢。其实在《抗肿瘤药物临床试验中SUSAR分析与处理技术指导原则》中“四.特别关注的问题3.以SUSAR进行安全性信号识别的局限性①、②、③”给出了解释原因：SUSAR只是安全性数据的一部分，SUSAR可能是未揭盲，药物暴露的SUSAR数量太少等情况，这提示我们SUSAR是一种中间状态，我们需要按照SUSAR的状态来进行定量的汇总分析。

SUSAR汇总分析可采用RCT中试验组和对照组的二分类数据统计方法和简单定量方法。，进而得出SAE的病例发生率、风险差异、相对风险、比值比等，并通过双侧检验和置信区间来进行统计学检验。简单定量方法则正是《抗肿瘤药物临床试验中SUSAR分析与处理指导原则》着重补充的内容，当药物暴露的SUSAR发生率累积到3时，或者发生率从偶见到常见等类别跨越时，我们认为其发生率的增加可能有临床意义，当然我们还可参照预期上市后信号检测，用PFRR算法进行发生率周期性增加的检测。同时，需要指出的是，统计学意义不代表医学意义，和信号检测流程的信号评估一样，SUSAR汇总分析最终也要进行综合评估。

在识别安全性信号和风险的同时，一些未被识别的“非预期”的 SADR，在对其相关性、严重性、可预防性、可治疗性深入了解评估的基础上，可能将其合理地更新为“预期”的SADR，必要时申请人应提出风险管理措施，有效地管理临床 试验期间的安全风险；在保护受试者安全的同时，及时、科学合理地修订RSI，从而使后续临床试验中上报的SUSAR更加精准。

关于RSI内容如何评定，是一个科学、复杂、循环的过程，我们结合《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》和《抗肿瘤药物临床试验中SUSAR分析与处理技术指导原则》，总结出以下几个步骤，供大家参考。

步骤一，数据收集，包括临床试验前、已完成和正在进行的临床试验中的SAE数据（至少一次），以及文献和同类药信息。

步骤二，收集完数据后，申办者要进行全面评估，从医学机制、因果关系、时间相关性、严重程度、发生频率、相关病史、合并用药和合并疾病等多维度对所有SAE进行分析。评估方法有定量和定性分析，定量方法可通过临床试验中SAE发生频率进行汇总分析，也可以是简单定量分析；定性方法是对汇总的一个或多个报告的因果关系进行充分评估。要强调的是，这里的评估是申办者对已确定风险的全面识别和评估，而非研究者的评估或申办者对单个个例报告可疑因果关系的评估。

步骤三，申办者若能总结出合理证据证实事件与试验药物存在因果关系 ，经药品安全委员会审核确认后，可将其列入RSI。

步骤四，RSI需要持续更新，在产品研发过程中不断收集安全性数据，进行个例评价、汇总分析和阶段性全面评价来更新RSI。如果有某类SAE可能是预期严重不良反应，就要重新收集数据、全面评估并判定是否列入，由此形成一个闭环。

我们知道，信号是新的可疑因果关系或已知因果关系的新特征，而这个新特征包括不良反应的发生率、严重程度、分布（年龄、性别、国家）、结局等的变化。预期SAR的定量汇总分析通常只考虑发生率的增加，而当一个预期的SAR严重程度、分布（年龄、性别、国家）、结局等发生变化时，需要作为新的风险进行全面评估。SUSAR的汇总分析与RSI中预期SAR汇总二者还是有较大区别。