【中药化学】大麻中大麻素类化学成分及其分析方法研究进展

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来源：中草药杂志社

摘  要： 大麻 Cannabis sativa 又名线麻、白麻、胡麻、野麻和火麻，为大麻科大麻属一年生草本植物，是我国传统经济作物，应用涉及医药、食品和化妆品等多个领域。大麻素类成分是大麻的主要活性成分，具有镇痛、抗炎、抗氧化、镇静、抗呕吐等功效。根据化合物结构特点，对大麻中已报道的 121 个大麻素类成分进行了总结归纳，并在此基础上按分离技术对大麻素类成分的常用分析方法进行了综述，旨在为大麻资源的质量控制以及大麻的深入研究提供参考依据。

大麻 Cannabis sativa L. 是大麻科（ Cannabaceae ）大麻属 Cannabis L. 一年生草本植物。我国现行的大麻种质资源分类仅依据四氢大麻酚（ THC ）含量和用途将大麻分为医用大麻（ THC ＞ 0.3% ）和工业大麻（ THC ＜ 0.3% ）。 2019 年，陈士林课题组提出了全新的大麻种质资源管理三级分类方式，根据 THC 和低大麻二酚（ CBD ）的含量将大麻分为医用大麻（ THC ＞ 0.3% ）、工业大麻（ THC ＜ 0.3% ， CBD 低含量）和药用大麻（ THC ＜ 0.3% ， CBD 高含量） 3 类 ^[1] 。在中国，大麻具有悠久的用药历史，常以种子入药，称“火麻仁”或“大麻仁”，其性平、味甘，具有润燥、滑肠、通淋和活血之功效。大麻花也可入药，称“麻勃”，主治恶风、经闭和健忘。大麻果壳和苞片称“麻蕡”，有毒，治劳伤，破积、散脓，多服令人发狂。其叶含麻醉性树脂可以配制麻醉剂。现代药理研究表明，大麻具有镇痛、抗肿瘤、降眼压、抗呕吐等多种生物活性 ^[2] 。此外，大麻也被开发用于化妆品、食品、保健品等行业。大麻素类成分是大麻的主要活性成分，具有镇痛、抗炎、抗氧化、镇静、抗呕吐等功效。大麻应用广泛， 但 其主活性成分大麻素类化学成分复杂，分析方法多样，给研究者造成了一定的不便。为了更好利用大麻的药用价值，本文将大麻中大麻素类成分及其分析方法进行了归纳总结。

1 大麻素类化学成分

大麻素类化合物是从大麻中分离提取出来的具有典型 C ₂₁ 萜酚骨架的天然产物，以及由其衍生和转化来的化合物。根据间苯二酚侧链的性质、异戊烯基残基的性质，以及是否存在间苯二酚和氧桥将大麻素类化合物分为了 11 类。

1.1 大麻萜酚类 （ cannabigerols ）

目前已发现 16 个大麻萜酚类化合物，结构见图 1 。在该类化合物中，大麻萜酚（ 2 ）是从大麻中分离出来的第一个化合物 ^[3] ，其对革兰阳性菌有很大的抗菌活性。大麻萜酚酸（ 8 ）是大麻产生的基础化合物，其处于大麻素系的级联反应的顶端，并具有治疗心血管疾病、代谢紊乱和结肠癌等潜在医疗用途。 2005 年以前，除大麻萜酚外，研究者们还从大麻中发现了 6 种大麻萜酚类化合物。 Shoyama 等 ^[4-7] 从大麻中分离出了次大麻萜酚（ 1 ）、大麻萜酚单甲醚（ 3 ）、次大麻萜酚酸（ 4 ）和大麻萜酚酸单甲醚（ 11 ）。 Mechoulam 等 ^[8] 从大麻中分离出了大麻萜酚酸（ 8 ）。 Taura 等 ^[9] 从大麻中分离出了化合物： 3-[(2 Z )-3,7- 二甲基 -2,6- 辛二烯 -1- 基 ]-2,4- 二羟基 -6- 戊基 - 苯甲酸（ 9 ）。 2008 年， Radwan 等 ^[10] 从大麻成熟雌性植株的芽中分离出了 ( ± )-6,7- 顺式 - 环氧大麻萜酚（ 5 ）、 ( ± )-6,7- 反式 - 环氧大麻萜酚（ 6 ）、 5- 乙酰基 -4- 羟基 - 大麻萜酚（ 10 ）、 ( ± )-6,7- 反式 - 环氧大麻萜酚酸（ 12 ）和 ( ± )-6,7- 顺式 - 环氧大麻萜酚酸（ 13 ） 5 种化合物。 Ahmed 等 ^[11] 从同一大麻品种中分离出了 γ- 乙二酰 - 大麻萜酚酸酯（ 15 ）和 α- 炔基 - 大麻萜酚酸酯（ 16 ） 2 种化合物。 Appendino 等 ^[12] 从大麻品种“ carma ”地上部分的丙酮提取物中纯化出了一种极性二羟基大麻酚衍生物 2-[( E )-6,7- 二羟基 -3,7- 二甲基辛 -2- 烯基 ]-5- 戊基苯 -1,3- 二醇（ 7 ）。 2011 年， Pollastro 等 ^[13] 从同一大麻品种“ carma ”中分离出了 5- 戊基 -2-[(2 E , 6 E )-3,7,11- 三甲基十二烷基 -2,6,10- 三烯基 ]- 苯 -1,3- 二醇（ 14 ）。

1.2 大麻环萜酚类 （ cannabichromenes ）

1966 年， Claussen 等 ^[14] 首次报道了大麻色原烯（ 20 ）的结构。之后，其他大麻环萜酚类化合物被相继发现。 1968 年， Shoyama 等 ^[15] 分离出了大麻色烯酸（ 24 ）。 1973 年， De Zeeuw 等 ^[16] 利用 GC-MS 技术从大麻中分离鉴定出了 ( ± )- 次大麻色烯（ 17 ）。 1975 年， Shoyama 等 ^[4] 分离出了 ( ＋ )- 次大麻色酚（ 18 ）。 1977 年， Shoyama 等 ^[6] 分离出了 ( ± )- 次大麻环萜酚酸（ 21 ）。 1984 年， Morita 等 ^[17] 分离出了 2- 甲基 -2-(4- 甲基 -2- 戊烯基 )-7- 丙 基 -2 H -1- 苯并吡喃 -5- 醇（ 19 ）。 2009 年 Radwan 等 ^[18] 利用真空液相色谱法从大麻中又分离出 3 个新的大麻素类化合物，分别为 ( ± )-3′′- 羟基 - Δ ^{(4′′,5′′)} - 大麻色原烯（ 22 ）、 (−)-7- 羟基大麻色烯（ 23 ）、 ( ± )-4- 乙酰氧基大麻色烯（ 25 ）。大麻环萜酚类化合物结构见图 2 。

1.3 Δ ⁹ - 四氢大麻酚类 （ Δ ⁹ -tetrahydrocannabinols ）

目前已发现 22 个 Δ ⁹ - 四氢大麻酚类大麻素化合物，结构见图 3 。 1964 年， Gaoni 等 ^[19] 首次报道了 Δ ⁹ - 四氢大麻酚（ 30 ）的结构，并确定其绝对构型为反式。 其是大麻中的主要精神活性物质。 Δ ⁹ - 四氢大麻酚可以用来治疗癌症引起的疼痛，并具有降眼压、抗肿瘤等多种生理活性。在大麻植物中，四氢 大麻酚主 要以四氢大麻酚酸的形式存在。 1965 年， Korte 等 ^[20] 首次报道了用石油醚从大麻中提取出 Δ ⁹ - 四氢大麻酚酸 A （ 37 ），直到 1967 年， Yamauchi 等 ^[21] 才完成了纯 Δ ⁹ - 四氢大麻酚酸 A （ 37 ）的分离。 1969 年， Mechoulam 等 ^[22] 从大麻中分离出了 Δ ⁹ - 四氢大麻酚酸 B （ 38 ）。 1971 年， Gill 等 ^[23] 最早从大麻的商业制品（大麻花配制而成的酊剂）中分离出 Δ ⁹ - 四氢大麻素（ 27 ）。 1974 年， Mole 等 ^[24] 从印度大麻变种的茎、叶和花顶上分离出了 Δ ⁹ - 四氢大麻素（ 27 ）。 1972 年， Fetterman 等 ^[25] 最早提出 Δ ⁹ - 四氢次大麻酚酸（ 32 ）存在于新鲜大麻中。同年， Vree 等 ^[26] 鉴定出了 Δ ⁹ - 四氢大麻酚 -Ci （ 26 ）的结构。 1976 年， Harvey 等 ^[27] 从大麻中分离出了 Δ ⁹ - 四氢大麻酚 - C ₄ （ 28 ）和 Δ ⁹ - 四氢大麻酚酸 -C ₄ （ 36 ），并检测到低浓度的 Δ ⁹ - 四氢大麻酚酸 -Ci （ 29 ）。 2008 年， Ahmed 等 ^[11] 采用多种色谱技术从大麻中分离鉴定了 8 个 Δ ⁹ - 四氢大麻酚酸类化合物： β- 苯甲基 - Δ ⁹ - 四氢大麻酚酸酯（ 40 ）、 α- 苯甲基 - Δ ⁹ - 四氢大麻酚酸酯（ 41 ）、表冰片基 - Δ ⁹ - 四氢大麻酚酸酯（ 42 ）、冰片基 - Δ ⁹ - 四氢大麻酚酸酯（ 43 ）、 α- 萜烯基 Δ ⁹ - 四氢大麻酚酸酯（ 44 ）、 4- 萜烯基 - Δ ⁹ - 四氢大麻酚酸酯（ 45 ）、 α- 炔基 - Δ ⁹ - 四氢大麻酚酸酯（ 46 ）和 γ- 亚氨甲基 - Δ ⁹ - 四氢大麻酚酸酯（ 47 ）。 2012 年， Zulfiqar 等 ^[28] 从大麻中分离出来一种具有独特亚甲基桥结构的新型 Δ ⁹ -THC 二聚体，即 Δ ⁹ - 四氢大麻酚二聚体（ 48 ）。 2015 年， 研究者们 等 ^[29-30] 又从大麻中分离鉴定了 8- 氧代 -Δ ⁹ - 四氢大麻酚（ 31 ）、 8α- 羟基 -Δ ⁹ - 四氢大麻酚（ 33 ）、 8β- 羟基 -Δ ⁹ - 四氢大麻酚（ 34 ）、 Δ ⁹ - 四氢大麻酚醛 A （ 35 ）和 11- 乙酰氧基 -Δ ⁹ - 四氢大麻酚酸 A （ 39 ）。

1.4 Δ ⁸ - 四氢大麻酚类 （ Δ ⁸ -tetrahydrocannabinols ）

目前共发现了 5 种 Δ ⁸ - 四氢大麻酚类大麻素化合物，结构见图 4 。很多年以来，只有 2 种 Δ ⁸ - 四氢大麻酚类化合物被报道， 1966 年， Hively 等 ^[31] 从大麻石油醚提取物中分离出了 (−)-Δ ⁸ - 四氢大麻酚（ 49 ）。 1975 年， Hanus 等 ^[32] 从大麻中分离出了 (−)-Δ ⁸ - 反式 - （ 6aR,10aR ） - 四氢大麻酚酸 A （ 53 ）。直到 2015 年，研究者们才从大麻中分离出了 3 种 新的 Δ ⁸ - 四氢大麻酚类化合物： Radwan 等 ^[30] 从大麻中分离出的 10α- 羟基反式 -Δ ⁸ - 四氢大麻酚（ 50 ）和 10β- 羟基反式 -Δ ⁸ - 四氢大麻酚（ 51 ）， Ahmed 等 ^[29] 从大麻中分离出的 10aα- 羟基 -10- 氧代 -Δ ⁸ - 四氢大麻酚（ 52 ）。 Δ ⁸ - 四氢大麻酚类 大麻素对成年人会产生轻微的精神活性作用，其还具有刺激食欲、减轻恶心、呕吐等症状的作用 。

1.5 大麻环酚类 （ cannabicyclols ）

大麻环酚（ 55 ）是在大麻中发现的一种非精神活性物质。光照可将大麻中大麻二烯转化为大麻环酚。 1967 年， Mechoulam 等 ^[33] 从大麻中分离并重新命名了大麻环酚（ 55 ）。 1972 年， Shoyama 等 ^[34] 从大麻中分离得到大麻环酚酸（ 56 ）。 1972 年， Vree 等 ^[35] 利用 GC-MS 技术检测到了次大麻环酚（ 54 ）。 1981 年， Shoyama 等 ^[36] 等分离出了次大麻环 酚（ 54 ）。大麻二酚类化合物结构见图 5 。

1.6 大麻艾尔松类 （ cannabielsoins ）

截止目前，已报道的大麻艾尔松类化合物共有 5 个，结构见图 6 。 1973 年， Bercht 等 ^[37] 首次分离 得到了大麻艾尔松（ 58 ）， 1974 年， Uliss 等 ^[38] 才最终确定了其结构和绝对构型。 1974 年， Shani 等 ^[39] 从大麻的 石油醚提取物中分离得到大麻艾尔 松酸 A （ 60 ）、大麻艾尔松酸 B （ 61 ）、 (5a S ,6 S ,9 R ,9a R )-6- 甲基 -9- 丙 -1- 烯 -2- 基 -3- 丙基 -7,8,9,9a- 四氢 -5aH- 二苯并呋喃 -1,6- 二醇（ 57 ）和大麻艾尔松酸 B-C ₃ （ 59 ）。

1.7 大麻酚类 （ cannabinols ）

大麻酚类化合物是四氢大麻酚的完全芳香化衍 生物，在大麻产品的储存过程中，大麻酚的浓度会增加。目前在大麻中共发现了 10 个大麻酚类化合物，结构见图 7 。 1896 年， Wood 等 ^[40] 在大麻中发现了大麻酚（ 66 ），它是一种极具医疗用途的大麻素，具有镇静助眠、缓解疼痛和刺激骨骼生长等作用，也可用于治疗青光眼等。 1965 年， Mechoulam 等 ^[8] 从大麻中分离出了大麻酚酸（ 69 ）。 1971 年， Merkus 等 ^[41] 分离出了次大麻酚（ 64 ）。 1972 年。 Vree 等 ^[26] 从大麻的正己烷提取物中发现了大麻酚 -Ci （ 62 ）。 1973 年， Bercht 等 ^[37] 从大麻的乙醇提取物中 分离出了大麻酚单甲醚（ 67 ）。 1976 年， Harvey 等 ^[27] 从大麻中分离出了大麻酚 -C ₄ （ 65 ）和大麻酚 -C ₂ （ 63 ）。 2008 年， Ahmed 等 ^[11] 报道了从大麻中分离得到的 4- 萜烯基大麻酚酸酯（ 71 ）。 2009 年， Radwan 等 ^[18] 从同一大麻品种中分离得到的了 8- 羟基大麻酚（ 68 ）和 8- 羟基大麻酚酸 A （ 70 ）。

1.8 脱氢大麻二酚类 （ cannabinodiols ）

脱氢大麻二酚类化合物是大麻二酚的芳香化衍生物。目前在大麻中共发现了 2 个该类型化合物，即脱氢大麻二酚 -C ₃ （ 72 ）和脱氢大麻二酚（ 73 ），结构见图 8 。这 2 个化合物都在 1972 年被从大麻中 分离出来 ^[42-43] 。其中，脱氢大麻二酚以低浓度存在于植物大麻中，可以作为大麻酚的光化学转化产物出现。

1.9 二羟基大麻酚类 （ cannabitriols ）

目前，在大麻中发现了 8 个二羟基大麻酚类化合物。 1966 年， Obata 等 ^[44] 首次报道了二羟基大麻酚（ 76 ）的存在，但 10 年后，二羟基大麻酚的化学结构才被阐明 ^[45] 。 1984 年， McPhail 等 ^[46] 又利用 X 射线分析确定了该化合物的绝对构型。 1968 年， von Spulak 等 ^[47] 报道了大麻中存在四氢二羟基大麻酚大麻二醇酸酯（ 81 ）。 1976 年， Chan 等 ^[45] 报道了 ( ± )- 顺式 - 二羟基大麻酚（ 77 ）的结构。 1977 年， Elsohly 等 ^[48] 分离出了 (−)- 反式 -10- 乙氧基 -9- 羟基 - Δ ^6a(10a) - 四氢大麻酚（ 79 ）。 1978 年， Elsohly 等 ^[49] 分离出了 ( ± )-8,9- 二羟基 -Δ ^6a(10a) - 四氢大麻酚（ 80 ）。 1985 年， Harvey 等 ^[50] 利用 GC-MS 技术在大麻的乙醇提取物中鉴定出了 ( ± )- 反式 - 二羟基大麻酚 -C ₃ （ 74 ）、二羟基大麻酚 -C ₃ - 同系物（ 75 ）和 (−)- 反式 -10- 乙氧基 -9- 羟基 -Δ ^6a(10a) - 四氢次大麻酚 -C ₃ （ 78 ） 3 个二羟基大麻酚类化合物。二羟基大麻酚类化合物结构见图 9 。

1.10 大麻二酚类 （ cannabidiols ）

在大麻中共发现了 8 个大麻二酚类化合物。 1940 年， Adams 等 ^[51] 从大麻中分离出了大麻二酚（ 85 ）， Petrzilka 等 ^[52] 在 1969 年对其绝对构型进行了确定。大麻二酚具有抗焦虑、抗精神分裂、抗成瘾、抗癫痫、抗炎等一系列生理活性 ^[53] 。大麻二醇酸（ 88 ）是最早被发现的大麻酸，于 1955 年被分离出来 ^[54] 。 1969 年， Vollner 等 ^[55] 从大麻中分离出了 (−)- 次大麻二酚（ 83 ）。 1972 年， Vree 等 ^[26] 从大麻中检测出了大麻二酚 -C （ 82 ）。同年， Shoyama 等 ^[56] 从大麻中分离出了大麻二酚 -3- 单甲基醚（ 86 ）。 1975 年， Harvey 等 ^[27] 报道了大麻二酚 -C ₄ （ 84 ）。 1977 年， Shoyama 等 ^[6] 从大麻的苯提取物中分离出了次大麻酚酸（ 87 ）。 2020 年， Chianese 等 ^[57] 从大麻中分离鉴定了具有亚甲基桥结构的大麻二酚二聚体（ 89 ）。大麻二酚类化合物结构见图 10 。

1.11 其他类

目前，该类型共包括了 32 种化合物，结构见图 11 。 1974 年， Bercht 等 ^[58] 从大麻的乙醇提取物中分离出了大麻二吡喃环烷（ 98 ）。 1975 年， Friedrich-Fiechtl 等 ^[59] 分离出了脱氢大麻呋喃（ 96 ）、大麻呋喃（ 97 ）、 10- 氧 -Δ ^6a(10a) - 四氢大麻酚（ 101 ）和 2,2- 二甲基 -5- 羟基 -3-(3- 氧丁基 )-7- 戊基 -4- 色酮（ 107 ）。 1976 年， Ottersen 等 ^[60] 报道了 2′,3′- 二氢 -7′- 羟基 -5′- 甲氧基螺 [ 环己烷 -1,1′-[1H] 茚 ]-4- 酮（ 90 ）的结构。 1977 年， Smith 等 ^[61] 分离出了 (−)-Δ ⁹ -(6a S ,10a R - 顺式 )- 四氢大麻酚（ 99 ）。 1978 年， Grote 等 ^[62-63] 分离出了 2,2- 二甲基 -5- 羟基 -3-(3- 氧丁基 )-7- 戊基 -4- 色酮 -C ₃ （ 93 ）和大麻香豆酮（ 102 ）。 1979 年， Boeren 等 ^[64] 从大麻的己烷提取物中分离出了 (−)- （ 6aR,9S,10S,10aR)-9,10- 二羟基六氢大麻酚（ 115 ）。 1980 年， Crombie 等 ^[65] 从大麻中提取出了 大麻烯（ 111 ）。 1981 年， Turner 等 ^[66] 报道了 8- 羟基 - 异六氢次大麻酚（ 94 ）的特征及其分离方法， Shoyama 等 ^[36] 分离出了 ( ± )-Δ7- 顺式 -(1 R ,3 R ,6 S )- 异四氢大麻素 -C ₃ （ 91 ）。 1984 年， Elsohly 等 ^[67] 分离鉴定出了 (−)-6a,7,10a- 三羟基 -Δ ⁹ - 四氢大麻酚（ 117 ）， Morita 等 ^[68] 鉴定出了 (−)-Δ7- 反式 -(1 R ,3 R ,6 R )- 异四氢大麻酚 -C ₃ （ 92 ）和 (−)-Δ7- 反式 -(1 R ,3 R ,6 R )- 异四氢大麻酚 -C ₅ （ 100 ）。 2005 年， Ross 等 ^[69] 对大麻花粉中包括 10- O - 乙基二羟基大麻酚（ 120 ）在内的 16 种大麻素进行了鉴定。 2008 年， Ahmed 等 ^[70] 又从大麻中分离出 2,2- 二甲基 -3,5-(4- 基氧基戊 -3- 烯 -1- 基 )-7- 正戊基苯并吡喃 -4- 酮（ 103 ）， 5- 羟基 -2,2- 二甲基 -3 （ R ） -(3,4- 二氧戊基 )-7- 正戊基苯并吡喃 -4- 酮（