《自然》子刊：揭秘腹膜转移关键！中国科学家彻查30万个细胞分子特征，发现间皮-间充质转化是预防结直肠癌腹膜转移的核心

*仅供医学专业人士阅读参考

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症类型，腹膜转移（PM）是CRC晚期常见的转移形式。腹膜转移的治疗选择有限，主要治疗手段包括细胞减灭手术和术后热灌注腹腔化疗（HIPEC），但患者在治疗后仍面临着很高的复发风险。

CRC腹膜转移是如何发生的？有什么独特的特征？这些问题的答案能够给我们新的治疗灵感。

今日，复旦大学附属肿瘤医院蔡国响课题组、清华大学-北京大学生命科学联合中心白凡课题组、美国希望之城贝克曼研究所Ajay Goel团队联合在《自然·癌症》杂志发文， 研究者们分析了12名CRC腹膜转移患者的原发癌、转移癌及匹配的临近非癌组织的48份样本，共计30余万个细胞的RNA测序数据。

分析结果发现，腹膜转移中的间皮细胞表现出明显的间皮-间充质转化（MMT）特征，提供了适合癌细胞转移的微环境。 以间皮细胞标记MSLN为靶点，使用抗MSLN抗体可有效抑制腹膜转移癌的发展、减少转移癌的肿瘤负荷。

此外，分析结果还突出了原发癌和转移癌微环境中免疫细胞和微生物群的差异， 提出了腹膜不同于其他转移位置的微环境生态，强调了针对不同转移部位的特异性干预的重要性。

论文题图

研究中使用的组织样本全部来自复旦大学附属肿瘤医院收治患者，包括4名女性和8名男性CRC腹膜转移初治患者。研究采集了患者的原发癌、腹膜转移癌以及匹配的正常结肠组织和腹膜组织，共计48份组织样本、超过30万个细胞进行单细胞RNA测序。

分析结果显示，四种组织在细胞类型上有非常大的差异。自然的，正常结肠组织和腹膜组织中，细胞主要由正常上皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞组成，包含间皮细胞和中性粒细胞等免疫细胞。

原发CRC组织中，癌细胞表现出显著的上皮-间充质转化（EMT）特征，具有高水平的基质重塑和免疫逃逸相关基因表达；环境中的免疫细胞多为抑制性T细胞（Treg）、耗竭性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。

腹膜转移组织则又有大不同。 腹膜转移癌细胞具有明显的间皮-间充质转化（MMT）特征，富含以MSLN为标记物的源自间皮细胞的成纤维细胞 ；腹膜转移组织中的Treg显著增多，且中性粒细胞表现出了促癌表型。

腹膜转移组织（PM）中的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）源自间皮细胞（Meso），具有明显的MMT特征

可以看到，在正常组织中，成纤维细胞主要来源于间皮/脂肪干细胞（MSC/ASC）， 而在腹膜转移组织中，来自于间皮细胞经MMT转化形成的MSLN ⁺ 成纤维细胞比例显著增加，研究者认为，MMT可能是腹膜转移形成的关键步骤。

为此，研究者在腹膜转移小鼠模型中进行了实验，在注射癌细胞2周后给小鼠进行抗MSLN抗体治疗。

实验结果显示，抗MSLN抗体显著减少了小鼠腹膜肿瘤负荷。此外，给小鼠注射敲除了 MSLN 的CRC细胞系，抗MSLN抗体仍旧能够抑制腹膜转移的形成。

由此可以得出结论，抗MSLN抗体不仅抑制癌细胞生长，也同时抑制MMT，双管齐下阻止CRC腹膜转移。

抗MSLN抗体有效减少腹膜转移

此外，研究者还关注到了四种组织中中性粒细胞的显著差异。

在正常组织中，中性粒细胞表现出STAT4转录因子的活化，即显著的抗癌表型。这些中性粒细胞由MSC/ASC分泌的趋化因子CXCL14招募。

但在CRC原发癌中，中性粒细胞呈现出NF-κB转录主导、以NLRP3 ⁺ 为标志的促癌表型，通过IL-1β等促炎细胞因子促进炎症反应，支持肿瘤的生长和转移。 有趣的是，CRC原发癌中MSC/ASC缺失， NLRP3 ⁺ 中性粒细胞是由肠道菌群招募的，突出了肠菌在CRC进展中也扮演重要角色。

而腹膜转移癌中，抗癌中性粒细胞群体几乎完全耗竭，说明腹膜转移的肿瘤微环境有重要转变，中性粒细胞的功能变化可能也是腹膜转移形成的一个重要因素。

不同组织中中性粒细胞的角色、来源都有显著差异

本研究指出了CRC腹膜转移中MMT和微环境重塑的重要作用，并提供了抗MSLN抗体作为潜在的治疗选择。同时，重塑腹膜的免疫环境或许是未来研究的重点，工程化中性粒细胞可能具有一定的治疗价值。

研究者还指出，腹膜转移具有区别于其他转移部位的独特微环境，治疗晚期CRC患者可能需要针对特定转移部位的特异性干预。

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