血管微环境

闲谈Immunology · 公众号 · · 2024-09-16 09:48

正文

血管异常是恶性实体肿瘤的特征，诱导肿瘤对免疫治疗的抵抗，异常的血管微环境参与塑造免疫微环境。

Front. Immunol.2021

血管微环境塑造免疫微环境

肿瘤血管结构和拓扑结构异常，阻碍 T细胞浸润和治疗性药物进入肿瘤；粘附蛋白ICAM-1和VCAM1在肿瘤相关ec中的表达下调，阻碍T细胞通过肿瘤血管壁的粘附和透析；肿瘤内皮细胞形成血管生态位，产生多种生长因子和细胞因子，诱导TAMs的免疫抑制表型，抑制T细胞的存活和激活；功能异常的肿瘤毛细血管产生血管微环境的局部应激，包括异质性缺氧和营养剥夺，降低T细胞活性，诱导T细胞衰竭。所有这些机制都促进了促肿瘤免疫，并共同导致肿瘤逃避免疫反应和对免疫治疗的耐药性。

血管异常

血管内皮细胞有多种功能，包括调节血液流动，调节营养物质、氧气和其他溶质的供应，并管理 免疫细胞进出组织 ，一定程度上决定了 免疫微环境的构成 。

当肿瘤存在时，血管系统开始改变，表现出有缺陷的内皮单层、大的细胞内开口和孔、异常的芽生。血管系统内发生的变化最初可能是由肿瘤表达的血管内皮生长因子（VEGF）刺激驱动的，随后是血管内皮细胞可塑性介导的永久性表型变化。

此外，周细胞是在血管维持和重塑中发挥重要作用的重要细胞；然而，在肿瘤血管系统中，它们要么缺失，要么表现出功能异常，导致血管渗漏。肿瘤血管系统的渗漏导致血流不规则，并最终导致 淋巴细胞的运输功能障碍 。

这些结构变化导致血管异常和灌注不足，导致 治疗药物和淋巴细胞的输送不足 。

微环境应激

结构和拓扑血管异常导致肿瘤内缺氧和营养耗尽。由于癌症的代谢需求增强，血氧氧合较少，这意味着血管密度不需要低于正常组织才能发生缺氧。

缺氧诱导因子1-alpha（ HIF1a ）是缺氧的主调节因子，它进一步驱动VEGF的上调，而VEGF已被证明通过激活MAPK/ERK通路来增强肿瘤的生存率。此外，由于癌症消耗TME内的葡萄糖，它分泌乳酸，创造一个酸性环境，有助于HIF-1a mRNA的稳定。癌细胞产生的乳酸通过乳酸输入单羧酸转运体1（MCT1）进一步驱动肿瘤内血管生成，激活 NF-kB 和 HIF-1a 。肿瘤细胞和血管内皮之间的进一步对话可以影响血管内皮采用一种促血栓、促炎和细胞粘附状态，称为血管内皮功能失调激活。这些“激活的”内皮细胞可以促进耐药的侵袭性肿瘤细胞表型，并增加了转移的风险，增加了实施广泛治疗的难度，也促进了前肿瘤免疫。