生物类似药的兴起：我们将何去何从？

在全球，生物类似药越来越多的被临床医生和付款人使用。在欧盟，这些药物已经被广泛的使用了数年，但是美国仅是在近期才批准使用这些药物。临床医生和病人还没有充分意识到生物类似药，甚至不理解什么是生物类似药以及它和传统基因药物有何不同。这篇文章的目的是对生物类似药包括它们的开发过程、监管要求和全球使用的增加提供一个整体的论述。

生物药物是一种来源于活细胞的复杂分子或分子混合物。1992年美国批准上市了第一个基因工程药物——重组人胰岛素。从那时起，很多生物药物已经上市用于治疗各种类型的疾病。在这些疾病中，许多疾病原本很难治疗或难以有效治疗。在这些年里，生物药物数量的增加使得它们有能力治疗严重的慢性病，如肿瘤、炎症疾病和糖尿病。

相比小分子药物，生物药物总体来说更难开发和生产，他们也更加昂贵（1）市场压力和近期的监管的发展，使得对一种新的生物药物——生物类似药的兴趣越来越大。

生物类似药是指那些基于已批准的生物药物或参照药的数据，批准用于销售和改进型产品。生物类似药必需证明它们和已经批准的药物高度相似，不存在某些临床上重大的差异，从而免于在特定的人群中独立开展完整的有效性和安全性评价。一般来时，这些药物必须具有和参照药一样的剂量和给药方法（1,2）。不同地区对于生物类似药的定义和批准上市的监管要求各不相同。由于准确的表征复杂的生物分子是十分困难的，在某些情况下是不可能仅通过分析方法来实现的。生物类似药必须使用临床数据来证明它们和参照药具有高度的相似性。这篇文章将聚焦于生物类似药的定义和近期在监管指导原则的发展以及美国和欧盟批准的生物类似药物。

在欧盟，生物类似药物的审批的法律基础来自法规10（4）2001/83/EC和（EC）NO.726/2004 的法规6（3）。除了立法授权，EMA人用医疗产品委员会的特定指导原则（4）对生物类似药进行了进一步的定义：生物类似药是指一种生物药物产品，它含有一种已经在EEA批准的原研药物（参照药）的活性成分；需要基于一系列广泛的可比性研究确定在药物质量标准、生物活性、安全性和有效性上的相似性。

值得注意的是，美国早在几年前就建立了这些法律基础，但是使欧盟有更多来自监管机构和临床医生在生物类似药物上的经验。在某种意义上，这使得欧洲国家在病人可及性和节约费用上有了显著的变化（5）。

在欧盟，2006年批准了第一个生物类似药，它是一种促生长激素。从那时起，按照生物类似药物，已经批准了28个产品，对应10个原研药物包括2个具有生物相似性的甘精胰岛素（表一）。由于这个地区在生物类似药上具有更深入和更广泛的经验，欧洲持续成为了生物类似药物开发项目的重要市场。

2.2.1欧盟的生物相似性和可互换性

在欧洲作为生物相似要进行审批，不需要面临美国一样的生物相似性和可互换性的两个层面问题。来着欧洲几个国家包括德国、芬兰和荷兰卫生机构监管者表明在欧洲批准的生物类似药物可以认为其与参照药是可互换的，病人由一种创新药物转换到生物类似药（或者相反）是安全的（7）。

在美国，BLA用于申请大分子药物或那些来源于活的微生物的衍生产品如激素、酶、疫苗和单克隆抗体的审批。BLA的法律基础来自公共卫生服务法案（PHS）。2010年通过了PHS的修正案，提供了生物类似药在美国审批的途径。这些修正法案即所谓的生物制品价格竞争和创新法案的通过提供了美国的生物类似药的法律定义，通过K351建立了批准上市的监管方法（7）。该法案定义生物类似药是一种与原研药高度相似的、在临床活性成分上不存在细微差异的一类样品；在安全性、纯度和效价上，生物类似药与参照药应没有显著性差异。按照351进行上市申请的生物类似药可以获得原研药的一个、多个或所有适应症的上市许可。值得注意的是：如果按照生物类似药和可互换同时进行审批，似乎必需针对原研药物所有适应症的申报。关于生物类似药和可互换性的茶杯将在接下来的部分进行讨论。

2.3.1 BPCIA关于“认为会被授权”的规定

BPCI法案的一个重要组成部分是关于“认为会被授权”的规定。该规定与代谢和内分泌紊乱尤其相关。在美国，大多数生物药物通过BLA获得的上市的授权，一些生物药物正在进行新药申报（NDA），其中包括几种胰岛素产品、胰脂肪酶、糖苷酶和生长抑素。 BPCIA“认为会被授权”的规定将逐渐的将这些NDA授权的药物带入BLA审批，意味着这些研究单位可以按照PHS法案的351部分进行生物类似药的申请（8）。

2.3.2 美国的生物相似性和可互换性

BPCI法案允许产品按照351（k）提交申请生物类似药或生物类似及可互换药物进行审批。这两种分类的最重要的区别在于产品如果通过了作为可互换药物的申请，可以在不需要处方医生的干预下自动地替代参照药使用。总的来说，相比生物类似药申请，如果想要进行可互换性的申请，申请人需要更多的证据，尤其是进行可互换性研究评价生物类似药与参照药相互转换时的风险。

另外，研究者有责任分析生物类似药和参照药在表现和给药步骤之间任何差异。由于可互换性产品可能替代参照药配药给病人，任何在给药方式上的不同都不应该影响病人或护理人员恰当的使用这些产品。

目前，仍没有生物类似药在美国获得可互换性的授权。目前，小分子药物如果授权为仿制药，则自动认为是可互换的。因此，在美国接近80%的开出的处方是仿制药（10）。第一个获得生物类似药的可互换性授权将获得市场优势，因为其将获得一段时间的市场排他性，在这段时间内，其他的生物类似药不能批准可互换性。由于没有大量的实际经验，很难推测可互换性在生物类似药市场上将发挥哪些确切的作用。

2.3.3 生物类似药用户收费法案（ Biosimilar User Fee Act ）

2012年的生物类似药用户收费法案（ BsUFA ）修正了联邦食品药品化妆品法案，以授权FDA从2012年10月到2017年9月对生物类似药进行评价和收费。FDA使用这些费用以支持生物类似药的审核过程。这些费用在不同时间段征收，包括药物研发和资料申报阶段。该法案也制定了FDA审核效果指标，规定研究者和FDA工作人员可以召开5种正式会议，以讨论生物类似药开发项目。这些会议是熟知的生物类似药开发项目的一部分（BPD）。BPD的建立为研究人员提供了生物类似药物专门的指导。生物类似药开发项目也使临床试验方案适用于特殊方案评价（SPA），临床试验需要证明生物相似性和可互换性。

生物类似药经常被不正确地认为是生物衍生或生物技术衍生的药物的仿制药。欧盟和美国对生物类似药的法律定义都表明：相比这个探索性的说法，生物类似药具更多的细节和细微的差异。由于小分子具有它们的结构，通过分析测试可以对分子性质进行精细的说明，因此可以证明一些药物的仿制药具有很参照药或原研药一致的结构。然而生物药物分子量大、更加复杂，结构上的细微改变都有影响分子临床活性的可能。由于现有的分析技术和方法的限制，总是不能精确的标准这些分子。正是由于这个原因生物类似药经常必需要更充分的测试，如药物动力学试验、免疫原性试验和某些临床安全性及有效性的实例。

基于已批准的参照药物，授权生物仿制药或生物类似药许可的明确的目的是增加生物药物市场竞争，从而改善病人用药的可及性，减少病人负担。据估计，开发一种新药将花费研究企业19亿美元，研发周期达10-15年（13）。反过来说，当一个仿制药进入市场时，药品的价格将由于竞争的加剧而下降。仿制药的花费仅1-4百万美元（14），小分子药物平均每个仿制药的花费比新药的花费低75%（15）。

生物类似药的花费是1-2.5亿美元（14）。当考虑到生产、临床试验、法规要求及上市后检测的费用，这种生产成本的增加是可以理解的。这个费用比产生一个新药的花费低很多。加上欧盟的竞争程度，事实就是这样，当它们进入市场后，可见显著的价格下降。价格大约下降了35-45%，这将使生物类似药分享了原研药的市场份额。与疾病状态相关，如糖尿病，在价格上付款人少付40-50%。这使得病人有大的药物可及性。这不像美国，在美国药物的价格仅下降了15%（17）。

这可能是由于美国近期才开始批准生物类似药，现有的可用数据很有限。当更多的生物类似药进入美国市场并深入渗透向市场时，我们应该可见在价格上有进一步的下降，更多的病人将可以用上药物。这将是供应商进一步利用和积累生物类似药的经验。

生物类似药想要被批准，所需的数据与那些独立审批的生物药不同。原研药必须依靠一系列的越来越复杂和样本量的临床试验，尤其是在临床III期时达到了顶峰，这些是申请的最终基础。每次试验都以成功为前提并在这之前进行数据分析。对于原研药来说，在研发的每个阶段都必须展现出足够的证据来证明可以进入下一阶段。当原研药必须通过临床实验来独立证明安全性和有效性时，生物仿制药很大程度上依赖于分析化学的数据及药代动力学和和药效学研究。生物类似药依赖步进式数据，在决定下一步行动之前，先进行总的现有数据的评估（18）（19）。一个典型的生物类似药申请包将基于分子的结构和功能性分析，这些数据有各种类型的临床前和临床试验来提供。这些试验的精确性将依赖于两者产品结构差异的鉴别，或者缺少准确的结构上差异的认识以及这些差异对分子安全性和有效性的影响。

最近，FDA批准了一个生物类似药申请，其参照药是Humira（adalimumab，Abbie）。为了获得它的最初的批准，用于这个申请的参照药进行了4个随机双盲试验，总的样本数为2070例类风湿性关节炎患者，以获得一个适应症——类风湿性关节炎。经历了15年，进行了35个额外的受控的临床实验，企业最终获得了9个额外的适应症（21）。其中包括了多个在儿童和青少年中开展的多个试验。相反，近期批准的生物类似药的审批仅基于的2个可比性临床实验（1个是类风湿性关节炎，一个是斑块状确定银屑病），共876个样本。由于呈现的强有力分析数据和外延至其他适应症的科学判断，生物类似药可以在最初审批的时候就获批了7个适应症（22）。这个例子强调了生物类似药物与原研药开发模式的差异。

生物类似药的开发应采用步进地方式来确定已有的相似性证据，那些剩下的不确定的事情需要哪种类型的数据来回答。这个过程中的第一步是对生物类似药和参照药进行全面的结构分析。这个分析应采用最先进的技术，完成2个产品多个批次的分析（19）。结构分析需要阐明分子一级、二级、三级和四级结构及修饰，包括糖基化、磷酸化及有特定目的的改造如PEG化位点。生物类似药和原研药在制剂上的任何差异（如，一个使用的人血清白蛋白，另一个没有使用）都将是决定后续动物试验和临床试验范围的决定因素。

为了提供生物学活性、效价以及作用机理相似性的额外证据，研发企业通常依赖于包括体外（包括生物学活性和结合活性分析）和体内（疾病的动物模型）的功能性试验。这些功能性试验在本质有可比性，可以提供信息支持两个产品之间的相似性，同时评价结构上微小差异的影响。通过结构和功能性测试产生的这些联合数据，可用于指导生物类似药的开发中的动物和临床研究。

生物仿制药申请中的动物试验被用于新药安全性评价，也可以为证明整体生物相似性提供支持。动物实验通常包括毒性试验，虽然需要从这些试验中获得的数据广度和深度随着结构和功能性表征的质量而变化。相反的，如果已经从分析测试获得了有限的数据，需要进行更多的动物试验，包括药代动力学和药效学（PK/PD）、组织病理学和免疫原性分析。总体来说，如果结构、功能和毒性测试数据已经足够了的话，将没有必要对生物类似药进行动物安全性、生殖毒性或致癌性研究。

到目前为止，在生物类似药的成功获批中要求进行不同的临床试验，很可能这种情况将持续存在。由于完整的蛋白药物特征通常不能通过功能性分析或动物实验来预测，当想要试图确定生物相似药与参照药的相似性，人体药代动力学和药效学研究以及免疫原性评价将被认为是基本研究内容（19）。PD研究通常需要进行检测病人的疗效，如基于机制途径的机理效应或者是疾病进展相关的有效性和安全性。同样，人体PK研究通常用于尝试和证明参照药和生物相似药有相似的药物暴露。

药代动力学研究的目的是检测相关体液中的最高浓度值（C _max ）和总的曲线下面积（AUC）。药学学研究数据通常来源于生物标志物研究，该生物标志物可以反映药物的作用机制。联合免疫原性分析、人体PK/PD研究可能足以有助于生物类似药的审批。

免疫原性分析被认为在证明生物类似药与参照药没有临床显著性差异中很关键。由于在免疫反应的严重性和频率上潜在的差异，研发企业将被希望至少进行1个人免疫原性研究，同时收集任何来源于其他临床试验的免疫反应数据。

十分有必要反复重申临床研究的目的不是独立提供安全性和有效性的证据，而是证明生物类似药不劣于或优于参照药。在某些例子中，生物仿制药开发的终点与参照药关键临床试验中使用的终点一致，但情况不总是这样。因此，临床终点的选择是基于对这些差异的灵敏性，而不是基于直接检测疾病状态或条件下的有效性。这些例子中的临床试验数据被用于澄清或克服在临床前检测阶段发现的重大不同。

在以下的情况下，a）参照药已经批准了这些适应症，b)这些适应症的任何市场排它性期已经失效（19），一个生物类似药申请的企业可尝试让他们的产品批准用于同时多个适应症，即使是还没有在这些适应症上进行专门的研究。如果在某些使用条件下，有足够的安全性、纯度和效价证据证明产品具有生物相似性的话，这些都可以实现。这个过程就是外延。为了实现这一目标，申请人必需提供充分的科学证据用于外延。这种正当性需要解决的要素包括但不限于每种适应症的机制、药代动力学、产品在不同病人群体中的生物分布及不同病人群体的免疫原性、在每种适应症和病人群体中预期毒性的差异包括毒性是否与药物活性分子靶向的或脱靶相关。生物类似药审批途径的这些特征提供给研究企业机会去获得多个治疗领域的入场券，同时不需要花费用于独立证明每种适应症有效性和安全性。

生物药的生产是一个极为复杂的过程，需要极多的质量控制。生物药从一个主细胞库开始。它们首先被转移至培养基中进行扩增，随后转移至发酵罐中。在发酵罐中，细胞持续生长至生产期望的蛋白量。用于制造生物药物的目标蛋白随后被提取、纯化和最后形成成品（24）。开发生物药物中的多步骤工艺是独有的资料，生物类似药开发人员需要创造他们自己的生产工艺。这样的结果是每个公司有它们自己的主细胞系用于生产目的蛋白。生物药物生产过程中的轻微改变都可能会产生不利的影响，如导致有效性、安全性和纯度上的差异（25）。然而，监管机构制定标准包括质量控制关键点、指导原则和生产管理，以保证两个产品间的差异不会导致在安全性和有效性上存在差异。在生产药物的过程中，研究企业有责任遵守这些标准，例如遵守现行的GMP和ICH中的生产指导文件（24）。生产过程中的任何改变，可能对药物的安全性和有效性特征有广泛的影响。

生物类似药的安全性高度依赖于许多不同的变量，但是主要和生产与免疫原性相关。正如之前讨论的，在生产这些类型药物时，需要保持细节的一致性。生产过程中微小的差异可能产生临床上有意义的安全性和有效性问题，这些将对病人造成损害。另外，免疫原性与病人机体对药物产生何种反应相关。

免疫原性是指机体免疫系统识别外源性物质的能力，将导致有害的免疫反应，如抗抗体（ADA）反应（26）。ADA可以以中和抗体的形式发挥作用，阻断生物药的活性位点，从而产生使药物失效的后果。ADA也可以以非中和的途径发挥作用，通过识别其他表位，形成免疫复合物，从而影响生物药的药代动力学和药效学。当某个系统产生抗抗体时，对安全性的关注将提高。它们可能产生不可预期的副作用，在治疗病人时产生并发症。免疫原性的出现不仅仅来源于生物药内在的性质，也来源于产品相关和工艺相关杂质、产品的稳定性和病人的个体化因素（24）。

生物药总体来说被认为是大分子，机体可以轻易的认为它是一种外源的物质，因此许多生物药的警告部分都包含免疫原性。生物类似药在批准前经过了严格的测试，以保证安全性。虽然这种情况很罕见，但是免疫原性和可能的产生的危害是一个必要的项目，在病人过渡到生物类似药之前，给药人员需要是病人认识到这个问题（27）。这些安全性和有效性问题经过了严格的测试，但是在生物类似药批准后仍需要进行监控。