《自然》：这种肥肉来10斤！科学家首次发现高效“燃糖”脂肪细胞，或有助于治疗肥胖和糖尿病丨科学大发现

2009年，棕色脂肪在成人体内的存在和功能得到证实，让全世界的胖子和研究肥胖的科学家陷入狂热：可以燃烧脂质，对肥胖、2型糖尿病等代谢疾病的治疗意义非凡。

从此，研究人员开始研究脂肪细胞的谱系和其他亚型，惊喜层出不穷。

2018年，新型“燃糖”脂肪细胞的发现 ，也必将在脂肪细胞的研究历史上留下浓墨重彩的一笔。

这种 分化自肌肉前体细胞的米色脂肪细胞，一反之前棕色和米色脂肪燃烧脂质的常态，在受到寒冷刺激之后表现出了极其优越的代谢葡萄糖的能力。 减肥，治疗2型糖尿病！传统米色脂肪和棕色脂肪很难做到的，在这种新的米色脂肪发现之后，似乎更加容易实现。

这项研究来自UCSF糖尿病中心的 Shingo Kajimura博士及其研究团队，他们发现， 在特定条件下，小鼠肌细胞前体细胞会变成高效燃烧葡萄糖的米色脂肪细胞，不仅为机体产热，还能够调节体内的葡萄糖代谢 [1]。

通过激活这种新的米色脂肪细胞来调节体内代谢，可以避免以往激活米色脂肪时产生的副作用 ，意义十分重大，研究成果发表在顶级期刊《自然》上。

虽然能够燃烧脂质的棕色脂肪和米色脂肪早就已经被科学家发现了，但是在利用它们治疗肥胖的道路上却困难重重：棕色脂肪在成人体内含量很少；刺激米色脂肪的生成需要β-肾上腺激素受体激动剂，但是β-肾上腺激素受体在人体内的分布实在是太广泛了，激动剂的使用会增加心血管疾病的风险[2]。

野生型小鼠受到冷刺激后，白色脂肪组织中的前体通过β-肾上腺激素的激活分化为米色脂肪细胞，燃烧脂质和糖类，产生能量，维持体温

在之前的研究中，为了避开肾上腺素激活米色脂肪的通路，研究人员曾经构建了缺乏β-肾上腺激素受体的小鼠模型（β-AR），在经过冷刺激后，发现小鼠依然可以生成米色脂肪细胞[3]。

这种米色脂肪细胞无论是从分子特征上还是从基因表达上，都和我们已知的传统脂肪细胞不太一样：与普通的米色脂肪细胞相比，它有关 糖酵解的基因的表达更多，葡萄糖氧化水平明显高于传统的米色脂肪细胞 ，显然，这种新发现的米色脂肪细胞能够促进葡萄糖代谢，研究人员称其为糖酵解米色脂肪（g-beige fat）。

在β-肾上腺激素受体被阻滞的小鼠中，寒冷条件下，小鼠会产生糖酵解米色脂肪，主要燃烧葡萄糖

研究人员构建了糖酵解米色脂肪缺乏的小鼠模型，对小鼠进行了β-肾上腺激素受体阻滞剂预处理，将小鼠暴露在10℃的寒冷环境中。 阻滞剂预处理过的野生型小鼠可以在4小时之内维持自己的体温，但是缺陷型小鼠很快就出现“体温过低警告” 。并且， 缺陷型小鼠还表现出了葡萄糖不耐受的症状 。这表明，糖酵解米色脂肪可以在肾上腺激素信号通路受抑制的时候，诱导生热并且维持系统的葡萄糖稳态。

可以维持葡萄糖稳态的脂肪细胞，Shingo Kajimura博士表示：很新鲜，有兴趣，想要研究一下这种新发现的脂肪细胞的“家族渊源”。

研究人员发现，糖酵解米色脂肪细胞中表达了一种参与肌细胞分化的重要转录因子，这表明糖酵解米色脂肪细胞很可能是由肌细胞前体肌细胞分化而来的。Shingo Kajimura博士感到有点意外， 据他所知，这个谱系的肌细胞前体，可不会产生米色脂肪 [4,5] 。

为了探究肌细胞前体细胞和米色脂肪到底具不具备“亲缘关系”，研究人员用绿色荧光标记了转录因子，并用β-肾上腺素受体阻滞剂对小鼠进行了预处理。冷刺激之后，研究人员果然发现了 带着荧光标记的一组米色脂肪细胞，这些细胞大量表达 UCP1 ，这可是产热细胞的标志性表现 。这就说明，这种新的米色脂肪细胞还真是由肌细胞前体细胞分化成的。

有了祖细胞，下一步当然就是寻找调控细胞分化的关键转录因子。通过分析糖酵解米色脂肪细胞分化的转录组数据，研究人员发现， 当GA结合蛋白转录因子α（ GABPα ）过表达时，可以观察到糖酵解米色脂肪细胞数量明显增多 。所以，GABPα就是调控糖酵解米色脂肪细胞生成的关键转录因子。

三种转录因子中，GABPα明显提高了被荧光标记的糖酵解米色脂肪细胞的生成

GABPα的过表达不仅可以诱导生成更多的糖酵解米色脂肪细胞，也促进了机体的产热。锌指蛋白转录因子16（PRDM16）是激活棕色脂肪细胞的关键。在米色脂肪细胞被发现之前，棕色脂肪一直被认为是机体产热的“大哥大”，但是这次却在糖酵解米色脂肪面前丢了面子。 GABPα过表达的脂肪细胞与PRDM16过表达的脂肪细胞相比，产热相关基因 [6] 表达水平称得上一骑绝尘， Ucp1 水平提高64.7倍， Pgc1a 水平提高10.4倍 ！

如果沉默GABPα，那么糖酵解米色脂肪细胞的生成就会严重受损， Ucp1 等产热基因的表达水平下降，而肌源性基因表达升高——肌细胞前体细胞分化成肌细胞了。而 敲除小鼠的GABPα相关基因，也可以观察到类似现象 。

总之，“吃糖”细胞的发现让人兴奋不已！研究充分说明了组成成熟脂肪的细胞类型可能远比我们想象的要多[7]，存在白色、棕色、米色脂肪细胞等多种亚型。 这些不同的细胞类型很可能在调节全身新陈代谢方面具有不同的作用 。

并且，脂肪细胞的功能并不仅限于储能和产热，棕色脂肪细胞可以分泌特定的信号分子，与其他组织进行信息交换。或许，糖酵解米色脂肪细胞可以分泌类似的信号分子[8]，在体内起到更多意想不到的作用。

其次， 糖酵解米色脂肪细胞的发现，代表了一个全新的诱导产热途径浮出水面，这极有可能是治疗2型糖尿病的关键因素 。如果糖酵解米色脂肪细胞也存在于人体中，就意味着一种全新的激活脂肪细胞产热的方法即将诞生了！

当然，为了能成功激活这条新的产热途径，还需要科学家们更深入的研究，找到诱导糖酵解米色细胞的关键受体。

咱们，静候佳音。

参考文献：

[1] Yong C, Kenji I, Takeshi Y, el. Thermal stress induces glycolytic beige fat formation via a myogenic state[J]. Nature, 2018.DOI: 10.1038/s41586-018-0801-z

[2] Cypess A M, Weiner L S, Robertstoler C, et al. Activation of Human Brown Adipose Tissue by a β3-Adrenergic Receptor Agonist[J]. Cell Metabolism, 2015, 21(1): 33-38.DOI：10.1016/j.cmet.2014.12.009

[3] Bachman E S, Dhillon H, Zhang C, et al. βAR Signaling Required for Diet-Induced Thermogenesis and Obesity Resistance[J]. Science, 2002, 297(5582): 843-845.DOI:10.1126/science.1073160

[4] Sanchezgurmaches J, Guertin D A. Adipocytes arise from multiple lineages that are heterogeneously and dynamically distributed[J]. Nature Communications, 2014, 5(1): 4099-4099.DOI:10.1038/ncomms5099

[5] Berry D C, Jiang Y, Graff J M, et al. Mouse strains to study cold-inducible beige progenitors and beige adipocyte formation and function[J]. Nature Communications, 2016, 7(1): 10184-10184.DOI:10.1038/ncomms10184

[6] Seale P, Conroe H M, Estall J L, et al. Prdm16 determines the thermogenic program of subcutaneous white adipose tissue in mice.[J]. Journal of Clinical Investigation, 2011, 121(1): 96-105.DOI:10.1172/JCI44271

[7] Schwalie P C, Dong H, Zachara M, et al. A stromal cell population that inhibits adipogenesis in mammalian fat depots[J]. Nature, 2018, 559(7712): 103-108.DOI ： 10.1038/s41586-018-0226-8

[8] Villarroya F, Cereijo R, Villarroya J, et al. Brown adipose tissue as a secretory organ[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2017, 13(1): 26-35. DOI ： 10.1038/nrendo.2016.136

本文作者  |  王雪宁

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