▲第一作者：张维露
通讯作者：沈晓
通讯单位：武汉大学高等研究院
论文DOI：
10.1002/anie.202422020
（点击文末「阅读原文」，直达链接）
武汉大学沈晓课题组首次报道了铜(I)催化的醛和α-三氟甲基重氮硅烷的对映选择性环氧化反应，用于合成手性三氟甲基环氧化合物。该
反应条件温和，底物范围广，具有优异的非对映选择性和对映选择性。
环氧化合物广泛存在于天然和非天然产物中，其中有相当数量的分子具有生物活性，例如氟环唑、雷公藤甲素等。近年来，
“
氟引入
”
逐渐成为改善生物活性分子理化性质的手段，在分子中引入三氟甲基常常可以提高母体分子的生物活性。因此，含三氟甲基的环氧化合物具有重要的研究价值。利用重氮化合物与醛通过环氧化反应合成环氧化合物是一种原子经济性的策略。然而，由于严重的消旋背景反应，利用醛和含氟重氮化合物实现环氧化合物的对映选择性的构建是一个没有被解决的挑战性课题。
沈晓课题组
长期从事硅基调控的含氟卡宾化学研究，
2022
年以来，发展了氟烷基酰基硅烷作为氟烷基硅氧基卡宾试剂，实现了一系列有机氟化合物的合成（
Angew. Chem. Int. Ed.
2022
,
61
, e202115334;
Angew. Chem. Int. Ed.
2022
.
61
, e202202175;
J. Am. Chem. Soc.
2024
,
146
, 4026;
Sci. China Chem.
2024
,
67
, 3662
）。
2023
年，沈晓课题组发展了
α-
三氟甲基重氮硅烷试剂作为新型卡宾试剂，实现了二氟亚甲基环丙烷的合成（
Sci.
China Chem.
2023
,
66
, 3141
）。近期，该课题组
首次实现了铜
(I)
催化的醛和
α-
三氟甲基重氮硅烷的对映选择性环氧化反应
，用于合成手性三氟甲基环氧化合物。该反应条件温和，底物范围广，具有优异的非对映选择性和对映选择性。初步的机理研究支持阳离子
Cu
卡宾参与反应，代表了一种新的环氧化反应模式。
图
1:
条件优化
首先，作者研究了在
CuCl
和
AgSbF
6
的催化体系下，以重氮化合物
2a
为模板底物，与芳基醛
1a
的不对称环氧化反应。通过改变手性配体、反应温度与底物比例对反应进行条件优化最终以
93%
分离产率，
99%ee
值得到目标产物
3a
（图
1
）。
在最优条件下，作者进一步研究了
Cu
催化的环氧化反应的底物普适性。各种芳基、杂芳基以及
α
，
β-
不饱和醛底物均能与
α-
三氟甲基重氮硅烷试剂顺利反应，并且还能适应邻位、间位取代的芳基醛底物（图
2
）。
图
2:
底物拓展
图
3: Hammett
曲线分析与非线性效应研究
作者通过
Hammett-Plot
分析发现反应的决速步中有正电荷生成的倾向（图
3a
），支持反应可能经由阳离子
Cu(I)
催化过程。作者还在试验中
观察到正
非线性效应
：当使用仅含
60%ee
值的配体时，产物
3a
的
ee
达到
94%
（图
3b
）。机理实验表明体系中形成了复合物
(Cu-L
2
)
n
金属物种，同手性物种表现出更高的反应活性。
图
4:
机理研究及预测
作者通过高分辨质谱监测到了中间体
Int-1
和
Int-1’
的存在（图
4a
）。此外，作者以
11%
收率分离得到卡宾二聚产物
3bp
（图
4b
），支持金属卡宾物种的生成。由此，作者提出了一种可能的反应机理如图
4(c)
：
CuCl
首先与
AgSbF
6
和
L8
反应生成
Cu-(
L8
)
2
中间体
Int-1
。随后，
L8
配体解离，生成活性催化物种
Int-1’
。重氮化合物
2a
与中间体
Int-1’
反应，释放
N
2
形成铜卡宾中间体
Int-2
。随后，
1a
与
Int-2
的配位生成
Int-3
，然后
Int-3
环化得到
Int-4
。最后
，
Int-4
解离，释放最终产物
3a
完成催化循环。为了阐明对映选择性和非对映选择性的起源，作者进行了
DFT
计算，以探索中间体
Int-3
环氧化的可能过渡态。在有利的过渡态
TS-1-SS
中，底物
1a
的苯基和
L8
的苯基之间发生了有利的
CH-π
相互作用。这种相互作用稳定了过渡态
TS-1-SS
，从而促进了产物的形成。相比之下，在不利的过渡态
TS-1-RS
和
TS-1-RR
中，
L8
的苯基和硅烷上的苯基之间存在空间排斥。
在该工作中，
沈晓课题组发展了一种高效的铜（
I
）化不对称合成三氟甲基环氧化物的方法。
该方法反应条件温和
，兼容
各种芳基、杂芳基以及
α，β-不饱和醛底
物，与稳定的
α-
三氟甲基重氮硅烷试剂进行反应，能够以良好的产率、优秀的非对映选择性以及高对映选择性合成三取代环氧化合物。值得注意的是，初步的机理研究支持阳离子
Cu
卡宾参与反应，代表了一种新的环氧化反应模式。另外，作者还通过克级反应和各种应用转化实验展示了合成潜力。
这一成果近期发表
Angew. Chem. Int. Ed.
上，文章的第一作者是武汉大学博士研究生张维露，通讯作者为武汉大学沈晓教授。课题组长期招聘博士后（
https://www.whu.edu.cn/info/5231/247194.htm
），请感兴趣的同学联系沈老师（
email: [email protected]
）
,
课题组网站：
https://cwrs.whu.edu.cn/shenxiaoktz/
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202422020
Xiao Shen (
沈晓
), Ph.D. Professor
国家高层次人才青年项目获得者；国家重点研发计划青年项目首席科学家
1.
催化有机合成方法学
:
新型催化剂的设计合成和催化反应研究
2.
元素有机化学：基于硅
/
氟元素的有机化学反应及其在重要生物活性分子和功能材
料中的合成应用研究
https://cwrs.whu.edu.cn/shenxiaoktz/
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