Cancer Discovery | 孕期化疗可增加胎儿造血干/祖细胞突变负担，且突变特征与药物类型相关

BioArtMED · 公众号 · · 2025-02-04 14:30

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撰文 | Qi

在过去的几十年中，癌症治疗取得了显著进展，化疗已成为许多癌症患者的标准治疗手段，当然也包括处于妊娠期的患者。胎儿在子宫内的发育是一个高度敏感的过程，环境因素（如化学物质、辐射等）可能对胎儿的基因组产生深远的影响。化疗药物通过胎盘进入胎儿体内，即使透过率不同，但都有可能对胎儿的DNA造成损伤。近年来，越来越多的研究表明，化疗不仅对癌细胞有杀伤作用，还会在癌症幸存者的正常组织中留下“突变疤痕”。这些突变可能会增加个体未来患癌症、神经退行性疾病和发育障碍的风险 【1-3】 。然而，关于孕期化疗对胎儿基因组的影响，尤其是对胎儿造血干细胞（HSPCs）的突变负担的研究，仍然非常有限。

近日，来自比利时鲁汶大学的 Frédéric Amant 团队等在 Cancer Discovery 杂志上发表了一篇题为 Prenatal exposure to chemotherapy increases the mutation burden in human neonatal hematopoietic stem cells 的文章，他们通过对接受化疗的怀孕癌症患者、健康孕妇和未经治疗的怀孕癌症患者所生的新生儿造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的突变情况进行分析，发现未经治疗的怀孕癌症患者和健康孕妇所生的新生儿HSPCs的突变负担相似，但在产前暴露于不同类型的化疗方案后增加，强调了围产期暴露于突变诱导因素可能对新生个体的终身健康产生深远影响。

为了探究孕期化疗对胎儿造血干细胞的影响，该团队收集了三组样本，包括13例接受化疗治疗的孕期癌症（6例乳腺癌、6例霍奇金淋巴瘤和1例宫颈癌）患者，4例未接受化疗的孕期癌症（3例乳腺癌和1例肝细胞癌）患者，和9例健康孕妇。所有孕妇在分娩时采集了脐带血样本，从中分离出造血干细胞和祖细胞（HSPCs），这些细胞在体外进行克隆扩增，以获得足够的DNA进行全基因组测序（WGS）分析。WGS结果显示健康孕妇和未接受化疗的孕期癌症患者的新生儿HSPCs中的突变负担相似，平均每个细胞有约40个单碱基替换（single-base substitutions, SBS），而接受化疗的孕期癌症患者的新生儿HSPCs中的突变负担显著增加，平均每个细胞有约90个SBS，表明孕期化疗确实增加了胎儿造血干细胞的突变负担。

上述接受化疗的孕期癌症患者接受的化疗药物和给药次数均有所不同，为了确定特定的化疗方案对HSPCs突变负担的影响，他们比较了用于治疗霍奇金淋巴瘤的阿霉素+博来霉素+达卡巴嗪+长春花碱（ABVD）方案和用于治疗乳腺癌的表柔比星与环磷酰胺、阿霉素和紫杉醇（EC/A(+T)）的组合，以及用于治疗乳腺癌和宫颈癌的表柔比星、环磷酰胺、紫杉醇和卡铂（(EC+)TCpt）的组合。值得注意的是，虽然三种方案均会使突变负担增加，但含铂方案的增加最为显著，与COSMIC SBS数据库进行比较发现突变特征与使用的药物类型密切相关。

综上，这项研究首次揭示了孕期化疗（尤其是铂类化疗药物）对胎儿造血干细胞的突变负担具有显著影响，还会导致与药物类型相关的特定突变特征，尽管目前尚不清楚这些突变对新生儿长期健康的具体影响，但一些相关研究结果提示孕期化疗可能会增加儿童未来患血液系统疾病的风险，因此，在未来的临床实践中应考虑更安全的替代治疗方案。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1368

制版人：十一

参考文献

1. Kuijk E, Kranenburg O, Cuppen E, Van Hoeck A. Common anti-cancer therapies induce somatic mutations in stem cells of healthy tissue. Nat Commun. 2022Dec 1;13(1).

2. Pich O, Cortes-Bullich A, Muiños F, Pratcorona M, Gonzalez-Perez A, Lopez-Bigas N. The evolution of hematopoietic cells under cancer therapy. Nat Commun . 2021 Dec 1;12(1).

3. Bertrums EJM, Rosendahl Huber AKM, de Kanter JK, Brandsma AM, van Leeuwen AJCN, Verheul M, et al. Elevated Mutational Age in Blood of Children Treated for Cancer Contributes to TherapyRelated Myeloid Neoplasms. Cancer Discov . 2022 Aug 1;12(8):1860–72.

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