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要想在战场上克敌制胜，保护好己方的关键目标，意义绝不亚于消灭敌人。那在对抗癌症时，像cGAS-STING这样重要的免疫应答通路，按说当然也得严加防范，但偏偏就有研究显示，癌细胞竟然能设法避免cGAS-STING通路的免疫监视，乃至异样激活cGAS-STING通路，将它窃据来促癌[1-2]，属实是太狡猾了，得赶快揭示相关机制才行。
今天，
浙江大学医学院/转化医学研究院许大千研究员团队就在
Nature Cell Biology
期刊发表了相关最新研究成果，揭示在常态化乏氧的肿瘤微环境中，乳腺癌细胞可通过高表达嘌呤核苷酸从头合成中的关键代谢酶——腺苷酸琥珀酸裂解酶（ADSL），规避细胞质内因乏氧产生的大量双链DNA激活cGAS-STING通路，由此抑制抗肿瘤免疫应答。
研究发现，
乏氧状态激活的NF-κB通路关键激酶IKKβ会使ADSL关键位点（T350）发生磷酸化，随后使ADSL转移至内质网并与STING发生相互作用，同时ADSL的代谢产物富马酸也会竞争性结合STING，导致cGAMP无法与STING结合并正常激活免疫应答，而破坏ADSL与STING的相互作用，则有望增敏PD-1抑制剂等现有免疫治疗
[3]。
一图总结论文的机制发现，比较复杂所以就前置一回吧
对cGAS-STING通路在癌细胞中激活的机制，奇点糕此前也提过几回，简单来说，cGAS可作为细胞质DNA感受器，识别异常出现在胞质中的双链DNA，而肿瘤微环境常见的乏氧状态，会导致癌细胞在加速分裂时更容易发生DNA链断裂，生成更多双链DNA[4]，所以从理论上来说，癌细胞就会“作茧自缚”式地激活STING通路，随即招来杀身之祸。
但在一部分恶性程度较高的实体瘤中，STING通路激活状态却明显不够理想，比如浙大团队本次研究的乳腺癌，而与这种现象不太吻合的，则是癌细胞内明明有着较高的通路内第二信使cGAMP表达，这只能说明癌细胞内还存在另一种调控STING通路是否激活的机制，研究者们于是借助质谱分析，把乏氧状态下与STING结合的ADSL给揪了出来。
分析显示，ADSL在乳腺癌细胞中的表达水平远高于邻近正常细胞，恶性程度较高的三阴性乳腺癌（TNBC）最为明显，将其敲低可显著改善STING通路激活状态，过表达则影响相反，调控ADSL表达的是转录因子MYC；同时，
IKKβ激酶会通过
将ADSL的T350位点磷酸化，使之可与内质网上特定受体（KDELR3）结合，导致
ADSL向内质网转位去与
STING结合
。
ADSL在乳腺癌中高表达，且表达水平与STING通路激活相关
接下来，研究者们让乳腺癌细胞表达了ADSL突变体
（失去酶活性）
，发现这并未影响细胞内cGAMP水平，但仍然会改善STING通路激活状态，即ADSL本身的催化作用也不可或缺；但由ADSL代谢生成的富马酸，并不会直接被CD8
+
T细胞摄取导致自身活性下降，反倒是1型经典树突状细胞（cDC1s）和特定中性粒细胞亚群（Ly6E
hi
）会受影响。
进一步实验显示，
富马酸的作用其实就是直接与STING结合，虽然它与cGAMP结构不相似，但实质上存在竞争关系
，而转位到内质网的ADSL也会在这时送出关键助攻：在它的帮助下，
内质网局部的富马酸浓度可高达cGAMP的3000倍
，相当于搞出了完全不公平的竞争环境，让富马酸占到上风，而cGAMP无法与STING结合，后续激活抗肿瘤免疫应答就无从谈起了。
富马酸在ADSL帮助下竞争性结合STING，抑制抗肿瘤免疫应答
后续实验的结果也符合预期，即
癌细胞内的ADSL表达水平并不会直接影响CD8
+
T细胞，而是通过调控STING通路激活状态，影响cDC1s的抗原呈递能力和Ly6E
hi
中性粒细胞分泌IL-12等细胞因子的能力，间接调控CD8
+
T细胞的抗癌效应
。而使用专门设计的“内质网阻断肽”，就可斩断ADSL调控STING通路的黑手，进而改善PD-1抑制剂治疗效果。
