行业反馈：FDA早期阿尔茨海默病药物开发指南应关注认知变化和脑萎缩等因素

FDA 于今年三月份更新了 其 2018 年早期阿尔茨海默病药物开发指南草案。指南的更新包括可用于选择临床试验参与者的生物标志物和结局测量。指南的另一重大变化是，FDA 表示将允许使用基于认知评估或替代终点的终点。

更新指南的反馈意见征集期已于 5 月 13 日结束，收到了 74 份来自各方的反馈意见。

强生公司表示支持对指南的修订， 但希望 FDA 澄清可用于诊断早期阿尔茨海默病的认知测量以及建模方法的使用。强生公司表示，指南中指出，在某些情况下，“假定的有意义的变化模式”可能比确定患者是否患有早期阿尔茨海默的单一检测更有说服力。公司表示，指南应该认识到变化可能需要一段时间才能显现出来。在疾病的早期阶段，可能表现为单一或有限的认知缺陷。

强生还要求 FDA 在指南中澄清，对轻度认知障碍（MCI）的理解正在不断发展，应基于最新的研究和与监管机构的协议。强生表示，“我们赞赏 FDA 的立场，即仅标志认知变化就可能代表为上市批准提供充分支持的机会。该领域对早期轻度认知障碍没有一致、明确的定义。但随着该领域的研究进展，有必要与 FDA 进行进一步讨论，以更好地确定疾病早期阶段过渡的指导。”

强生还要求 FDA 澄清其关于使用定量系统药理学（QSP）模型和疾病进展模型等建模方法来根据疾病阶段制定终点的想法。强生补充指出，“如果指南增加了一些使用模型来支持批准的考虑因素，例如联合治疗和替代终点的验证，将会很有帮助。”

涵盖神经退行性和神经发育障碍的组织“海岸精神分析”（SOTC）也对更新后的指南提交了反馈意见。其表示，FDA 在更新指南中评估阿尔茨海默病患者时将日常生活活动（ADL）要求从第一阶段到第三阶段早期分开的决定值得表扬，这将确保更高的临床可靠性。

SOTC 表示，“极早期患者的 ADL 不太可能有足够的差异，无法保证获得具有统计学意义的结果。事实上，在早期阶段要求 ADL 可能只会给临床试验的最终结果带来混乱，并可能导致化合物的临床失败。”SOTC 要求 FDA 在评估早期阿尔茨海默病时重点关注病理生理变化，尤其是脑萎缩。SOTC 指出，评估单克隆抗体（例如，Aduhelm、Leqembi 和 donanemab）的试验中的数据差异证明了根据淀粉样蛋白水平评估 AD 的困难。

SOTC 表示，“大脑萎缩时阿尔茨海默病最明显、最可测试、也可能最有意义的可改变症状。在我们的研究中，研究人员发现，MCI 患者的年度全脑萎缩水平较基线增加 140%，临床阿尔茨海默病患者的年度全脑萎缩水平较基线增加 280% 以上。”

SOTC 认为，MCI 和阿尔茨海默病患者的脑萎缩程度明显较高，如果阿尔茨海默药物不能显著改善或稳定脑萎缩，那么药物可能无法发挥作用。

SOTC 表示，“我们确信该指南草案省略了具体的病理生理因素，以欢迎针对多种疾病状态的无数靶标和结局；但我们认为，如果没有针对靶标层次结果的进一步指导，行业和主要申办人将继续对淀粉样蛋白假说进行无效关注。总而言之，我们希望监管机构考虑在指南中添加具体的病理生理学目标，并且在理想情况下以与患者的生活质量和寿命具有最有意义的相关性的方式包括这些靶标的层次结构。”