在对早前的针对拉丁美洲人的2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）全基因组关联研究（GWAS）中的发现进行跟踪研究后，来自美国布罗德研究所和麻省总医院等研究人员将这项研究中检测到的一种关联性追踪到一个特定基因（即基因SLC16A11）的变异体上，并且发现这些变异体利用两种不同的机制破坏该基因在肝细胞中的功能，从而可能导致T2D产生。这些发现对T2D的生物学性质提供新的认识，并且为开发治疗这种疾病的药物提供新的线索。相关研究结果发表在2017年6月29日的Cell期刊上，论文标题为“Type 2 Diabetes Variants Disrupt Function of SLC16A11 through Two Distinct Mechanisms”。论文通信作者为布罗德研究所代谢项目联合主任、哈佛医学院副教授、麻省总医院糖尿病部门主任Jose Florez和布罗德研究所创始主任Eric Lander。论文第一作者为布罗德研究所前哈佛医学院研究生（如今在Jnana治疗公司任职）Victor Rusu和布罗德研究所博士后研究员Eitan Hoch。
2型糖尿病是一种影响着身体如何处理血糖的慢性代谢疾病。尽管环境因素在T2D产生中发挥着作用，但是这种疾病也是高度遗传性的，不过所涉及的遗传性是复杂的，这是因为很多基因都会导致这种疾病风险。尽管在确定T2D的遗传构成上已取得进展，但是人们对不同类型的基因变异如何可能导致这种疾病仍然知之甚少。
在全世界，T2D影响着4亿多人，但是对某些人群（比如拉丁美洲裔人群患上这种疾病的可能性是欧洲裔人群的2倍）的影响尤其严重。
作为美洲基因组医学瘦身计划（Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas）2型糖尿病联盟（Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas T2D Consortium）的一部分，布罗德研究所糖尿病研究组的研究人员猜测这种影响的不一致性可能有助揭示这种疾病的遗传学基础，并且与早前的全基因组关联研究（GWAS）的合作机构携手从来自墨西哥和美国的9000多名拉美裔人的DNA样品中发现了T2D的遗传决定因子。之前的研究关注欧洲裔人群。
他们取得的发现之一是人基因组的一个特定区域发生的变异与糖尿病风险增加大约30%相关联。这种变异在非洲不存在，在欧洲比较罕见，但是在美洲较为常见，而且它解释了拉丁美洲裔人群T2D发生率增加的20%。但是发现一种关联仅是理解遗传学在这种疾病产生中发挥作用的第一步。
即便关注一个特定的基因也充满挑战，在GWAS研究中发现的每个位点横跨多个基因。2013年，由David Altshuler（如今是Vertex制药公司的首席科学家）领导的一项研究已证实存在于这个区域中的基因SLC16A11携带着几种可疑的突变，而且对该区域进行更加详细的遗传作图强化了人们对它的关注。然而，这个基因可能在T2D中发挥的作用仍然是个谜。
这些研究人员在此之前并不知道SLC16A11发挥什么作用，在何处发挥作用。SLC16A11属于一个已知转运分子通过细胞膜的基因家族，但是这些基因产生的蛋白能够在体内发挥着许多不同的作用，它们能够在一些组织中是有活性的，但在其他的组织中是没有活性的。他们不仅必须知道SLC16A11如何在正常情形下发挥功能，而且还需确定这个基因发生的突变如何破坏这种功能。特别地，他们需要确定“影响方向（direction of effect）”：基因活性是增加还是下降？理解这种功能将会针对这个基因在T2D中的潜在作用提供至关重要的线索。
通过一系列测试，这些研究人员发现SLC16A11基因发生的突变通过两个不同的机制改变基因活性，而且都是按照相同的“影响方向”破坏这个基因的功能。SLC16A11基因中的一些变异仅是降低它在肝脏（作为一种器官，肝脏有助调节血糖水平，因而参与T2D产生）中的表达。这个基因中的其他变异破坏与另一种被称作基础免疫球蛋白（basigin, BSG）的蛋白之间的相互作用。这种破坏改变SLC16A11在细胞中的位置，阻止BSG蛋白发挥着一种转运体的作用，从而影响脂肪在肝脏中的处理方式。
Rusu解释道，“为了确定破坏这个基因如何可能在疾病环境下发挥作用，我们采取化学手段敲除SLC16A11在人肝细胞中的活性。我们发现抑制这个基因表达会导致脂肪酸和脂质代谢发生变化，这些变化让人联想起我们在胰岛素耐受性和T2D中观察到的情形。”
这些发现提示着恢复SLC16A11功能可能有益于治疗T2D，从而为寻找治疗药物打开新的途径。如果能够发现，那么这些药物可能不仅抵抗SLC16A11基因突变产生的影响，而且也潜在地抵抗任何可能通过类似机制触发这种疾病产生的T2D相关变异。
参考资料：1.Victor Rusu, Eitan Hoch, Josep M. Mercader et al. Type 2 Diabetes Variants Disrupt Function of SLC16A11 through Two Distinct Mechanisms. Cell, 29 June 2017, 170(1):199–212, doi:10.1016/j.cell.2017.06.011
2.Turning risk association to biological insight in type 2 diabetes
Cell：细胞治疗领域观察者
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