Q1：弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）的病理特点和分子分型研究进展如何？
李小秋教授：
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组生物学异质性高、侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），它不是一个类型，而是一组疾病，约占所有NHL的三分之一，在B细胞非霍奇金淋巴瘤中的占比约占半壁江山。针对这组高度异质性的疾病，如何科学地进行生物学基础上的分型或分类，从而指导标准化和个体化的治疗，一直是血液科和血液病理科医生面临的重要挑战。
既往研究已揭示DLBCL中存在若干独特的生物学亚型，如EB病毒阳性的DLBCL、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、原发性免疫赦免部位大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤等。然而，这些特殊类型在整体DLBCL中所占比例仍较低，最为常见的一大组疾病为非特殊类型DLBCL（DLBCL-NOS）。对于DLBCL-NOS的分型，
早期研究主要依据其细胞起源（COO），即根据肿瘤细胞基因表达谱的特点
，将其分为三种主要类型：一类其基因表达谱与淋巴滤泡生发中心B细胞相似，称为
GCB样DLBCL
；另一类表现为后生发中心B细胞样表型，即已发生浆样分化但停滞在浆样分化阶段的大B细胞肿瘤，被归类为活化B细胞即
ABC样亚型（非GCB样亚型）
。在CHOP方案化疗和R-CHOP样免疫化疗的治疗背景下，GCB亚型的治疗效果要显著优于ABC亚型。第三类特点则
介于两者之间，但更趋近于ABC亚型
。
随着时间的推移，研究人员发现即使是GCB和ABC亚型内部也存在异质性。同一亚型的DLBCL在临床表现、治疗反应上可能表现出显著差异，这促使人们
从基因突变、基因重排、拷贝数异常等角度进一步探讨DLBCL的生物学异质性
。这些研究揭示了基因突变、基因重排和拷贝数异常的不同特点对DLBCL生物学特性的影响。因此，基于这些分子生物学特征，DLBCL被进一步细分为多个分子亚型，如
EZB型、MCD型、BN2型、N1型和P53型
等。
DLBCL的分子分型维度复杂，需综合考虑基因表达层面和基因突变层面的差异。即使同属于GCB亚型或ABC亚型，不同个体也可能因生物学特性的差异而表现出不同的侵袭性。因此，
对DLBCL的分子分型需兼顾其COO细胞起源和基因层面的异常特点，并结合形态学、免疫表型、临床特点等多维度信息，以进一步细分不同生物学特性的大B细胞淋巴瘤亚群，从而指导精准治疗策略的制定
。
Q2：维布妥昔单抗是靶向CD30的ADC药物，随着在DLBCL中研究的不断探索，ECHELON-3研究提示BV+Len+R vs 安慰剂+Len+R 组获得主要终点OS获益，但我们发现无论CD30表达如何，均观察到BV+Len+R对OS、PFS和ORR的一致获益，您如何看待这一现象？
李小秋教授：
ECHELON-3的研究结果振奋人心。在针对最常见的DLBCL患者群体，特别是经历复发且对二线免疫化疗方案反应不佳的患者中，研究采用了不含化疗药物的chemo-free方案，即
维布妥昔单抗（BV）联合来那度胺与利妥昔单抗进行治疗，显著改善了患者的治疗反应，包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）
。这一发现对于DLBCL的治疗具有重要意义，因为随着治疗线数的推进，可用的治疗手段愈发有限。特别是维布妥昔单抗（BV）作为抗体偶联药物（ADC）的加入，相较于对照组，明显改善患者的治疗反应，这一结果无疑令人关注。
关于CD30阳性与阴性患者均显示获益的现象，针对伴随诊断的问题，我们需要深入探讨其潜在可能因素：
首先，
CD30的表达与免疫组化检测非常复杂，涉及不同抗体、修复方法和检测平台的使用，这可能导致阳性细胞的染色强度和阳性细胞比例存在显著差异
。因此，未经标准化处理的检测结果不具备可比性，即便是在国际多中心研究中，检测标准化的问题也可能存在。
其次，
结果的判读亦存在较大的不一致性
，我们在全国范围内开展的CD30规范化检测研究发现，若缺乏统一规范的指导，即使是同一结果，在不同专家或同一专家不同时间段的判断中也可能产生显著差异。
为确保CD30检测和结果判读的高度可重复性，规范化培训工作至关重要
。
此外，CD30的表达具有显著的时空异质性，患者不同病灶的CD30表达可能存在差异。我们还发现在某些外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者中，初诊、初治的病灶CD30表达阴性，但随着化疗线数的延后、治疗方法或者治疗手段的增多，在末线治疗时可能会出现CD30高表达的情况。因此，CD30的阴性或低表达状态可能并非绝对，在这一研究中，样本可能是在初诊、初治时获取，在多线治疗后，肿瘤的生物性状及CD30表达是否发生改变不得而知。理想情况下，
CD30的检测应在维布妥昔单抗应用之前进行，以确保检测的时效性和准确性
。此外，免疫微环境中的其他细胞，如间质细胞和巨噬细胞，也可能表达CD30，这些细胞与ADC药物结合后可能产生杀伤效应。最后，
人工判读的CD30阴阳性结果与更为灵敏的检测方法（如数字图像分析和AI辅助诊断）相比，可能存在一定的局限性
。因此，上述多种因素共同作用可能导致CD30阴性和阳性患者均能从治疗中获益这一现象。
ECHELON-3的数据中，尽管CD30高表达和低表达患者均能从BV+来那度胺+利妥昔单抗的治疗中获益，但CD30高表达组在PFS方面表现出更显著的优势。这增强了我们对CD30检测必要性的信心，不仅可以提示预后，还可以指导靶向治疗。
Q3：通过ECHELON-3数据解读您如何看待DLBCL中进行CD30检测的价值？
李小秋教授：
CD30在淋巴瘤检测中的价值毋庸置疑，首先是
辅助诊断
方面，在特定肿瘤中，CD30的阳性表达往往作为关键的诊断依据。具体而言，经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）以及原发皮肤CD30阳性淋巴组织增生性疾病等等，均表现出CD30高水平表达。此外，DLBCL中CD30的表达也并不少见，如EB病毒阳性的DLBCL、原发纵隔或原发胸腺大B细胞淋巴瘤以及部分有间变性形态的大B细胞淋巴瘤，CD30也通常有阳性表达，因此，这些肿瘤的CD30检测对于诊断及鉴别诊断具有重要帮助。
其次，在
伴随诊断或预后提示
方面，CD30的表达也有一定临床意义。研究表明， DLBCL-NOS若伴随CD30的表达，其治疗反应及生物学行为可能优于不伴随CD30表达者，例如双打击发生率较低， ECOG评分显著优于CD30阴性患者。然而，值得注意的是，CD30阳性的DLBCL也存在生物学异质性，并非所有CD30阳性肿瘤均显示良好的治疗反应和预后。
以EB病毒阳性的DLBCL为例，尽管CD30阳性，但其在老年人中往往表现出较高的侵袭性，对免疫化疗的效果欠佳。针对这类肿瘤，因其高表达PD-L1，我们可以尝试采用免疫检查点抑制剂类药物，至于是否可以结合BV治疗，值得进一步观察和研究。我们知道，很多肿瘤似乎可以联合使用PD-1单抗和BV，cHL就是一个典型例子，原发纵隔大B细胞淋巴瘤也是如此，因为这些肿瘤中PD-L1和CD30均有高表达。国内EBV阳性DLBCL较多，但我们仍缺乏相关经验或体会，这方面研究值得期待与关注。此外，伴有p53基因突变的间变性大B细胞淋巴瘤预后也不乐观。
因此，关于CD30是否为DLBCL预后良好指标的问题，一直存在争议。个人认为，
CD30不应作为孤立的参数，而应结合其他基因异常、表达特点、微环境层面的改变及临床分期等信息，综合评估肿瘤的生物学特点，以更精准地指导治疗和预测治疗反应及预后
