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「单硝酸异山梨酯」和「硝酸异山梨酯」一字之差，差的不止一点！

丁香园临床用药指南 · 公众号 · · 2023-11-29 12:38

正文

硝酸酯类药物是心血管疾病治疗中应用最为经典、最广泛的药物之一，目前常用的包括硝酸甘油、硝酸异山梨酯以及 5-单硝酸异山梨酯等。尽管对于硝酸酯类药物的药理、药代动力学特点已经有所了解，临床治疗方面也取得了丰富经验，但实践中仍存在一些用药不合理现象。

静脉用 5-单硝酸异山梨酯是不合理剂型？

最近笔者收到临床换药申请，即将静脉用的 5-单硝酸异山梨酯换为硝酸异山梨酯，理由是 2014 年中国《硝酸酯类药物静脉应用建议》^[1]中认为静脉用 5-单硝酸异山梨酯是不合理剂型，应予以摈弃。

《硝酸酯类药物静脉应用建议》中的相关描述

图源：参考文献 [1]

那么，为什么静脉比口服起效还慢呢？

查阅文献发现，国内确有研究 ^[2]已证实：5-单硝酸异山梨酯片剂血药浓度上升时间明显快于静脉使用，口服相同剂量 5-单硝酸异山梨酯片血药浓度近乎直线上升，片剂 5～10 min 就能达到有效血药浓度且有效血药浓度维持时间与静脉滴注相仿。

单硝酸异山梨酯片剂、注射剂的人体药动学比较

图源：参考文献 [2]

但文献中对于这种情况出现的原因并未给出相应解释，部分文章中将其解释为：由于静脉滴注 5-单硝酸异山梨酯由于受到剂量稀释和缓慢滴注的限制，导致起效慢于口服。

根据药品说明书 ^[3]，20 mg 5-单硝酸异山梨酯静脉滴注一般需要 3～6 h 才能滴完，时间较长。因此，从逻辑上考虑剂量稀释和滴速限制似乎并没有什么不妥。

单硝酸异山梨酯注射液药品说明书

图源：用药助手 APP

但早在 2010 年中国《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》^[4]就指出：硝酸异山梨酯母药分子的半衰期约 1 h，活性弱，主要药理学作用源于肝脏的活性代谢产物 5-单硝酸异山梨酯，半衰期 4～5 h，而另一个代谢产物 2-单硝酸异山梨酯几乎无临床作用。也就是说，硝酸异山梨酯主要靠活性产物 5-单硝酸异山梨酯起作用。

既然 5-单硝酸异山梨酯静脉剂型要被摈弃，为什么硝酸异山梨酯静脉剂型的应用仍然是合理的呢？

首先看一下两者静脉制剂药代动力学特点 ^[1]：

药物	硝酸甘油	硝酸异山梨酯	5-单硝酸异山梨酯
起效时间，min	即刻	即刻	69~90
消除半衰期，min	3~5	30~40	240~300
脂溶性	+++	++	+
活性代谢产物	无	2-单硝酸异山梨酯 5-单硝酸异山梨酯	无

按照《硝酸酯类药物静脉应用建议》^[1]要求，硝酸酯类静脉制剂的合理剂型应具备如下特点：

◆ 迅速起效并达到稳态；

◆ 不易引起心动过速；

◆ 不易引起低血压；

◆ 半衰期较短，方便调节。

因此，硝酸甘油及硝酸异山梨酯静脉制剂具有上述特征，为合理剂型。

硝酸异山梨酯和 5-单硝酸异山梨酯的起效时间存在明显不同 *，为什么硝酸异山梨酯也能即刻起效呢？

*：由于硝酸异山梨酯消除半衰期短是指母体药物的消除半衰期，并不代表硝酸异山梨酯作用时间短，因此这里不讨论消除半衰期差异较大的问题。

要回答这个疑问，得先从硝酸酯类药物的药理活性机制说起：

硝酸酯类药物首先需要在血管平滑肌中借助酶或非酶促反应途径将硝基转化为一氧化氮（NO）释放出来，NO 激活鸟苷酸环化酶，促进 GTP 向 cGMP 转化，抑制钙内流、促进钙外流，使肌球蛋白与钙离子不能结合，起到血管舒张的作用 ^{[5, 6]}。

硝酸酯类药理作用机制

图源：参考文献 [6]

由此可见，硝酸酯类药物都只是前体药物，其快速起效的关键是能快速进入平滑肌细胞实现生物转化，而化学结构的差异是导致两者进入细胞的难易程度不同的原因。

硝酸异山梨酯（左）和 5-单硝酸异山梨酯（右）的分子式

图源：用药助手 APP

从化学结构上看，硝酸异山梨酯分子结构中含有 2 个硝基，5-单硝酸异山梨酯只有 1 个硝基且含有羟基，由于硝基为亲脂性基团，羟基为亲水性基团，所以 5-单硝酸异山梨酯水溶性更强，脂溶性较弱。

脂溶性较高的硝酸异山梨酯更容易进入血管平滑肌细胞，所以硝酸异山梨酯静脉输注之后容易跨过磷脂双分子层迅速进入细胞，在细胞内释放 NO，发挥作用；其余一小部分经过血液循环在肝脏代谢为 5-单硝酸异山梨酯和 2-单硝酸异山梨酯，代谢产物也具有活性，可继续进入细胞发挥作用。由于脂溶性较弱，血液中的 5-单硝酸异山梨酯不容易通过磷脂双分子层进入到细胞内。这就解释了为什么硝酸异山梨酯能即刻起效。

另外，研究还显示 ^[6]，硝酸异山梨酯和 5-单硝酸异山梨酯改善心肌缺血的有效治疗浓度不同（分别为 1 ng/mL 和 100 ng/mL）。在与 5-单硝酸异山梨酯相同剂量的情况下，硝酸异山梨酯静脉给药达到有效治疗浓度所需的时间短，3~5 min 即起效。

国内学者的研究 ^[7] 显示，静脉滴注 20 mg 硝酸异山梨酯后 5 min 即测得的硝酸异山梨酯浓度为 5.5 ng/mL（> 1 ng/mL），可见静脉滴注硝酸异山梨酯后可迅速起效。而静脉滴注 5-单硝酸异山梨酯需要 1～1.5 h 才能达到有效血药浓度 ^[2] 。

注：2-ISMN 为 2-单硝酸异山梨酯，5-ISMN 为 5-单硝酸异山梨酯，ISDN 为硝酸异山梨酯

图源：参考文献 [7]

此外，由于 5-单硝酸异山梨酯静脉给药临床反应滞后于硝酸异山梨酯，连续静脉给药需要 20 h 以上才能达到稳态浓度，而硝酸异山梨酯仅 2 h 左右即能达到稳态浓度，这有利于剂量的调节 ^{[8, 9]}。

综上，其实硝酸异山梨酯并非专家共识所说的「活性弱」，而是在极低浓度（1 ng/mL）时即可产生抗心肌缺血的作用，这样就可理解 2014 年《硝酸酯类药物静脉应用建议》静脉使用硝酸异山梨酯即刻起效了。

同时，对于专家共识中「硝酸异山梨酯主要药理学作用源于肝脏的活性代谢产物 5-单硝酸异山梨酯」的描述，补充为「硝酸异山梨酯长时间发挥药理学作用源于肝脏的活性代谢产物 5-单硝酸异山梨酯」或许更为不容易产生误解，误认为硝酸异山梨酯母体没有活性，靠代谢产物 5-单硝酸异山梨酯发挥作用。

而静脉使用 5-单硝酸异山梨酯是不合理剂型是目前的共识，应予以摈弃，其合理使用还有待更多关注。

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[1] 杨艳敏, 方全, 王斌, 安丰双, 刘剑雄, 严晓伟, 沈珠军, 张抒扬, 杨天伦, 郑晓群, 郭静宣, 徐标, 顾复生, 霍勇. 硝酸酯类药物静脉应用建议 [J]. 中华内科杂志,2014,53(01):74-78.

[2] 陈钧, 江文明, 李忠, 高小玲, 陆伟, 蒋新国. 单硝酸异山梨酯片剂、注射剂的人体药动学比较 [J]. 中国临床药学杂志,2004(02):81-83.

[3] 单硝酸异山梨酯注射液药品说明书.

[4] 蒋立新, 胡大一. 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 [J]. 中华心血管病杂志,2010(09):770-774.

[5] Daiber A, Münzel T. Organic Nitrate Therapy, Nitrate Tolerance, and Nitrate-Induced Endothelial Dysfunction: Emphasis on Redox Biology and Oxidative Stress. Antioxid Redox Signal. 2015 Oct 10;23(11):899-942.

[6] Münzel T, Daiber A, Gori T. More answers to the still unresolved question of nitrate tolerance. Eur Heart J. 2013 Sep;34(34):2666-73.

[7] 吴宗贵等，静脉应用二硝酸异山梨酯和 5-单硝酸异山梨酯抗心肌缺血起效时间的临床研究[J].上海医学 2003 年第 26 卷第 9 期 625-627.

[8] 陈钧, 高小玲, 江文明, 陆伟, 蒋新国. 硝酸异山梨酯注射剂在中国志愿者中的药动学研究 [J]. 中国药学杂志,2004(05):56-58.

[9] Abshagen U，Bctzien G，Endele R，et al .Pharmacokinetics of intravenous and oral isosorbide-5-mononitrate Eur J Clin Phamacol,1981,20 :269-275.

​「​单硝酸异山梨​酯」​​和「​硝酸异山梨酯​」​一字之差，差的不止一点！

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「单硝酸异山梨酯」和「硝酸异山梨酯」一字之差，差的不止一点！