2024年5月16日，肺癌圈迎来一个重磅消息！美国食品和药物管理局（FDA）加速批准IMDELLTRA ™（Tarlatamab-dlle），用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成年患者。Tarlatamab是目前首个也是唯一一款获批用于治疗侵袭性肺癌的DLL3靶向双特异性T细胞接合疗法。FDA的本次获批逆转了小细胞肺癌无药可用的困境，标志着小细胞肺癌治疗领域的一个重要里程碑，为患者带来了新的选择与曙光！
▲截图源自“FDA官网”
小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%，是最具破坏性和侵袭性的恶性肿瘤之一，尽管大多数广泛期小细胞肺癌患者对初始治疗有反应，但患者很快就会复发并需要后续的治疗。且既往并无获批的三线治疗方案，患者平均生存期仅为1年左右，晚期患者的五年生存率仅为7%。
Tarlatamab是一种双特异性T细胞接合剂（BiTE）的免疫治疗方法，可与癌细胞上的DLL3（δ样配体3）、CD3结合，并将患者的T细胞，引导至表达DLL3的癌细胞，从而帮助T细胞识别并摧毁癌细胞。
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其中，DLL3是一种抑制Notch信号传导的蛋白质，通常情况下位于正常细胞的内部，但在85%~94%的小细胞肺癌（SCLC）的细胞表面异常表达，使其成为治疗小细胞肺癌的潜在靶点。
Tarlatamab本次获批是基于2期DeLLphi-301临床试验的结果，该结果在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布，数据同步发表在《新英格兰医学杂志（NEJM）》上。
本次研究共入组220例年龄≥18岁，既往接受过一种铂类治疗方案和至少一种其他疗法后，复发或难治的小细胞肺癌患者。这些患者分别接受10mg/2周或100mg/2周剂量的Tarlatamab治疗。经过10个月左右的中位随访（10mg组的中位随访时间为10.6个月，100mg组为10.3个月），结果显示如下：
1、客观缓解率（ORR）：在可评估抗肿瘤活性和生存率的患者中，100mg组中客观缓解率（ORR）达到32%，10mg组中客观缓解率（ORR）更是达到40%！而既往接受标准法治疗复发的小细胞肺癌患者其客观缓解率仅有15%。显然，接受Tarlatamab治疗的客观缓解率远超传统疗法，ORR提高了一倍多。
图1 Tarlatamab的抗肿瘤活性
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2、无进展生存期（PFS）：10mg组患者的中位无进展生存期（PFS）为4.9个月，100mg组的中位无进展生存期（PFS）为3.9个月。
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3、总生存率（OS）：治疗9个月时，患者的总生存率估计分别为68%（10mg组）、66%（100mg组）。
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4、常见不良反应：用药后常见的不良反应包括细胞因子释放综合征（1/2级）、食欲下降、发热。
综上，Tarlatamab显示出抗肿瘤活性，具有持久的客观反应，且对既往接受过治疗的小细胞肺癌患者，具有良好的生存结果。
好消息是，小细胞肺癌这款重磅新药-Tarlatamab（塔拉妥单抗），已在国内启动Ⅲ临床研究，国内多中心正在招募1种含铂方案治疗后，病情进展或复发的小细胞肺癌患者。
想参加临床研究的病友可联系全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），了解详细的入排标准。或将电子版诊断报告、完整的病理报告等资料，发送至邮箱：[email protected]，并在邮件中留下联系方式。全球肿瘤医生网医学部会在收到报告分析完毕后1个工作日内电话联系。
WT1-DC为终末期肺癌患者带来曙光，无进展生存期超577天WT1是一种常见的癌症抗原，在肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、血液肿瘤等多种癌症中广泛表达，其在鳞状细胞肺癌中的表达率更是超过90%，日本常将其用作树突状细胞疫苗的通用抗原。
《Cureus》报道了一个“伴全身转移的终末期肺癌患者，经WT1-DC联合二线化疗后，获得长期显著缓解”的案例。本例患者为一名69岁的男性，确诊为右肺中叶IV期鳞状细胞癌，且伴双侧肾上腺转移、多发性骨转移、肝转移，此时已无法耐受手术及放疗等传统治法。入组接受WT1-DC+联合化疗（卡铂AUC6+紫杉醇）治疗后，结果显示如下：
1、无进展生存期（PFS）：截至数据统计时止，该患者无进展生存期（PFS）已超577天。
2、癌胚抗原（CEA）：癌胚抗原从诊断时的66.4，下降至3.0（治疗第121天）。
3、胸部CT显示：该患者在治疗第114天，复查胸部CT显示，肿瘤明显缩小（详见图2）。
图2 治疗前后胸部CT图像对比
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注：
①图A示：原发性右下肺癌，同时伴左右胸腔积液。
②图B示：原发病灶几乎消失。
③图C示：原发病灶存在一定程度的复发。
④图D示：原发性及复发性病灶均缩小。
4、全身PET-CT：治疗后第479天，复查全身PET-CT显示，除肝脏转移灶（直径1.7cm）、右肺转移灶（直径1.0cm）外，未见其他异常表现（详见下图）。
图3 该患者治疗前后全身PET-CT对比
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注：
图A：示右下肺原发肿瘤，伴多发性肝转移、多发性双侧肺内转移、多发性骨转移、双侧肾上腺转移。
图B：示肝脏可见1个小转移灶（直径约1.7cm），右肺见2个小转移灶（直径约1.0cm）。
上述结果表明，WT1-DC显著改善了患者的免疫状况，同时有助于维持长期的化疗效果，该例患者经WT1-DC联合辅助化疗后，癌症显著缩小，且幸运的未见复发及转移。
一项关于“TIL疗法治疗对PD-1耐药的转移性肺癌”的I期临床研究，共入组13例患者，入组经TIL回输治疗后，结果显示如下：
84.6%（11例）的患者肿瘤负荷减少，3例确认有反应。值得一提的是，其中2例患者在治疗18个月后，获得了持续的完全缓解（CR）。下图显示了本次入组患者，自回输TIL之日起的总生存期（OS）。
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益生菌丁酸梭菌：晚期肺癌患者总生存期从0飙升至361天丁酸梭菌是一种产芽孢杆菌，MIYA-BM（丁酸梭菌MIYAIRI 588菌株）被广泛用作益生菌疗法。《癌症免疫学研究（Cancer Immunology Research）》期刊，发表过日本熊本大学医院开展的一项关于“益生菌丁酸梭菌疗法（CBT），治疗晚期非小细胞肺癌”的临床研究。
该研究共入组118例中位年龄为68岁的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，入组接受益生菌丁酸梭菌疗法（CBT）+免疫检查点抑制剂（ICB，包括阿特珠单抗、派姆单抗或纳武单抗）治疗。结果显示：
1、中位无进展生存期（PFS）：与不使用益生菌CBT相比，使用益生菌CBT患者的中位PFS显著延长，中位PFS为101天（不使用益生菌CBT患者） vs 250天（使用益生菌CBT患者）（详见下图）。
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2、中位总生存期（OS）：与不使用益生菌CBT患者相比，使用益生菌CBT患者的中位总生存期（OS）显著延长，中位OS未达到（不使用益生菌CBT） vs 361天（使用益生菌CBT）（详见下图）。
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综上，益生菌CBT显著延长了晚期非小细胞肺癌的总生存期及无进展生存期，对癌症患者免疫检查点抑制剂（ICB）治疗，产生了积极的影响。
小细胞肺癌作为最具侵袭性和破坏性的实体瘤之一，数十年来在新药研发领域一直未获得重大突破。本次Tarlatamab的获批，无疑为肺癌新药研发领域打了一剂强心针，它更是凭借一己之力打破了小细胞肺癌“无药可用”的困境！为小细胞肺癌患者带来了全新的生机！
值得欣慰的是，除了抗癌新药外，近年来随着癌症疫苗、益生菌及多种免疫细胞疗法（如TIL、CAR-NK、NK细胞等）的发展，为肺癌患者带来了新的选择与曙光！小编也希望随着更多的抗癌新药研发上市、并纳入医保范畴，能让更多的肺癌患者获得更长的生存期，并提高其生活质量！
如果您想参加抗癌新药临床试验，或想寻求癌症疫苗、TILs、CAR-NK等抗癌新技术的帮助，可咨询全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），了解详细的入排标准，或详细评估病情！
[1]Ahn M J,et al.Tarlatamab for patients with previously treated small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(22): 2063-2075.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307980
[2]Nagai H,et al.WT1 Dendritic Cell Vaccine Therapy Improves Immune Profile and Prolongs Progression-Free Survival in End-Stage Lung Cancer[J].Cureus,2023,15(10).
https://www.cureus.com/articles/193305-wt1-dendritic-cell-vaccine-therapy-improves-immune-profile-and-prolongs-progression-free-survival-in-end-stage-lung-cancer#!/
[3]Creelan BC,et al.Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2021 Aug;27(8):1410-1418.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8509078/
[4]Tomita Y,et al.Association of Probiotic Clostridium butyricum Therapy with Survival and Response to Immune Checkpoint Blockade in Patients with Lung Cancer. Cancer Immunol Res. 2020 Oct;8(10):1236-1242.
https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article/8/10/1236/466810/Association-of-Probiotic-Clostridium-butyricum
[5]https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2024/05/fda-approves-imdelltra-tarlatamabdlle-the-first-and-only-tcell-engager-therapy-for-the-treatment-of-extensivestage-small-cell-lung-cancer
[6]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-tarlatamab-dlle-extensive-stage-small-cell-lung-cancer
[7]https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2023/tarlatamab-previously-treated-sclc
“方舟基因宝藏计划“由全球肿瘤医生网联合无癌家园、权威基因检测机构、国际药厂、知名肿瘤中心发起的基因“寻宝”行动。本计划旨在深度挖掘每一份基因检测报告提示的生存希望，为肿瘤患者全面解读基因检测报告，并在全球范围内为肿瘤患者匹配适合的上市新药和在研药物临床试验，为患者找到新的生存机遇和上市新药及未上市新药免费治疗的机会！
想参加的病友可以将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至：[email protected]邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后1个工作日内电话联系；或直接致电全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）评估。
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