70%在早期被发现的癌症能够治愈。我们能否通过血液检查及时发现？
位于南卡罗莱纳州斯帕坦堡（Spartanburg）的吉布斯癌症中心中，张贴着许多写着“伸出援手，消灭癌症”的海报。同意献血的志愿者将获得25美元的礼品卡，而他们捐献的血样，将被用于“判断一种新的血检方法是否能够在更早期检测出癌症”的研究。
这些海报广告的发起者是 Grail（圣杯）公司。这家创立于硅谷的公司去年提出了一项理念：治愈大多数癌症的方法并非新药，而是在早期阶段及时检测出癌症。Grail 公司认为，可以通过使用“高强度”(“high-intensity”) DNA测序来检测出血液样品中仍未被察觉的肿瘤细胞脱落的遗传物质。
在获得 11 亿美元的融资后，Grail 一跃成为了全球资金最多的三家私人生物科技公司之一。然而为了赢得与自动驾驶、人工智能等这些同样高成本、前景好的行业间的科技竞赛，公司可能仍需要更多的资金。目前的投资者包括测序行业巨头Illumina、强生公司以及亚马逊创始人Jeff Bezos。
图丨Grail公司团队
这项研究需要耗费巨大的工程量，其目标在于发现癌症的遗传记号，并且证明筛查确实有助于诊断癌症。Grail公司自去年起在吉布斯中心及其他社区医院收集了7000例癌症患者血样，并于今年四月声明，将研发能够替代乳房X射线检查的方法，可用于45岁以上女性每年进行的乳腺癌筛查。
为此，Grail公司目前正在与梅奥诊所等医院合作，募集12万个接受乳房X线检查女性的血液样本。根据之前的癌症发生率预测，一年内参加此项目的女性中，大约有650个将会发生乳腺癌。Grail公司将会通过分析这些血液样品来验证DNA检测是否能够正确“预测”出她们癌症的发生。
这项研究所需要的志愿者数目巨大，每人仅25美元的报酬将会花费Grail公司300万美元。“医院希望确认我们资金充足，”Grail的首席商务官Ken Drazan说道，他负责了公司的资金筹集。“他们不想冒我们项目中途终止的风险。”
全面癌症检测
Grail的领导者Jeff Huber曾是Google软件管理层人员。在他加入Grail出任CEO的前不久，他的妻子Laura因结肠癌去世。Laura作为全球每年约800万因癌症去世的患者之一，她的离去，给Grail公司的方向赋予了无限的道德意义。而她因病支付的200万元保险费用，也体现了Grail公司正在研发的检测在经济成本上的优越性。
图丨Grail创始人Jeff Huber
“Laura的性命或许可以挽回，”Huber说，如果能够使用Grail正在研发的测试及早发现，然后只需要做一台很便宜的手术。Huber在今年5月伊利诺伊大学毕业仪式的演讲中说道。“没有什么事是注定发生的，只要能够找到更好的方法去改变。”
其他生物科技公司，如 Guardant Health 和 Personal Genome Diagnostics，已经开始向确诊癌症及术后检测复发的患者销售DNA测序产品。相较之下，Grail公司在无症状的人群中进行筛查的目标更加具有挑战性。这是由于刚刚发生的癌症难以被检测到，可能会发生漏检的情况；或可能出现假阳性结果，使被测试者受到不必要的惊吓。
直接将目标定位早期癌症检测就好像“不经过大本营便直接攀登珠穆朗玛峰一样，”Guardant Health的领导者Helmy Eltoukhy说道。这家Grail公司的竞争者此前获得了将近6亿美元融资。他们的产品用于帮助癌症患者选择更优的治疗药物。然而他赞同实现在体检中对大众进行筛查，“这是近代诊断学史上最大的机遇，没有之一。”
支持癌症筛查的论点显而易见：三分之二在早期发现的癌症能够通过手术等方法治愈。但若在晚期被发现，80%已是绝症。然而筛查也有明显的弊端：可能发出假警报，或使患者盲目追求不必要的治疗。
“此项技术的一大关键问题便是，它并不是用于发现癌症，而是用于找到那些应该接受治疗的癌症。”来自莎拉劳伦斯学院的遗传顾问Laura Hercher说。
Huber称，Grail公司正在开发的检测方法将在尽可能节约成本的同时，告诉医生除癌症是否存在外的更多信息。此外，他向《麻省理工科技评论》透露，此测试将能够告知医生肿瘤的发生部位、良恶性程度，以及如果已经转移，该如何治疗。
到前不久为止，Grail公司似乎已难以实现2019年将第一代检测服务投入市场的目标。然而，在上周公司宣布并购Cirina公司——一家由香港分子解剖学家卢煜明教授（Dennis Lo）创立的血检基因初筛公司后，一切得到了转机。
图丨卢煜明教授（Dennis Lo）
尽管其获得的1200万美元在11亿美元面前显得微不足道，但Cirina掌握着重要的专利。被誉为血液诊断界“教父”的卢煜明教授及他在香港大学的同事们花费17年的时间确定，鼻咽癌——这种由EB病毒造成、高发于中国南方地区男性的恶性肿瘤，能够通过血液检测被发现。
Grail发言人称，卢教授团队已经将一份他们对2万男性随访多年得到的研究成果提交至某期刊。这项研究证明了鼻咽癌能够被更早诊断，并因此提高治愈率。这将是世界首个完整证明液体活检筛查能够挽救性命的报告。Cirina已计划于今年在香港推出商业性质的筛查检测。
高强度
在Grail位于加州门罗帕克、7 万平方英尺的总部中，约有一半空间被实验室及一排排超快速 DNA 测序仪占据。该设备每台价值 100 万美元，被用于对肿瘤细胞脱落在血液样本中的极微量DNA片段进行深度分析。
这些片段，如果发现够及时，能够在感受到任何症状之前向患者提示癌症的出现。
科学家们早在上世纪 60 年代便发现血液中存在游离的 DNA 片段。然而直到近年来“第二代”测序的飞速发展才令对它们进行分析得以实现。这项测序技术于2011年发明，同年，几家公司便发明了通过检测孕妇血液中游离的胎儿DNA片段进行产前筛查的技术。凭借着快速而准确的优点，这项检测方法迅速成为准父母们了解胎儿是否患有唐氏综合症等遗传病的常规选择。
然而一些检测出现了反常的结果——实际上，这些孕妇患有癌症，在进行胎儿检测时也被发现了。“这激发了我的灵感，”当时身为Google公司在Illumina测序公司理事会代表的Huber说。“我们看到了来自未来的讯号，所以接下来必须得做点什么。”
血液样本在Grail公司经过“高强度”测序，随后数据同步至电脑中，进一步被名叫“pipeline”的软件解析、分析并存储，其复杂程度使得Grail这个生物技术公司看起来更像一个软件企业。
Grail公司称，他们从每位志愿者提供的血样中收集1000GB大小的测序原始数据，相当于500小时电影的数据大小。根据志愿者的医疗记录，这些测序数据将进入“分类器”——一种根据特征搜索的软件。Huber表示，如果测试将来变成人们的例行检查，Grail将会“迅速达到一个ZB（10^12GB）的存储”，或许将成为世界上数据存储量最大的公司。
然而首先Grail公司必须要发现的是，什么样的特征预示藏匿着的癌症。Grail公司的科学家说，尽管DNA中隐藏着无数线索，但其中最关键的特征尚未确定。这个特征可能将会是DNA突变、片段大小、基因上的化学修饰物或者以上综合。
“我们不会只着眼于研究其中某一种方向的，”Grail公司临床研发部领导者Anne-Renee Hartman说。“之前的研究对象均是已发现癌症的患者。而我们每一个方向都必须要尝试。”
破釜沉舟
将硅谷的方法用于生物研究使一些旁观者产生怀疑。“那一套‘让我们从大数据里把这些参数都挖出来吧’的方法完全无视了生物的复杂性，”一位在Grail的竞争公司工作的医生警告，“在生物学中，我们甚至无法确定应该测量哪些参数。”
其中的一个问题是，癌症的信号可能不会总是出现。Luis Diaz，一位来自纽约癌症治疗中心的癌症学家认为，所有癌症类型中有35%-40%完全无法通过血样被早期检测，因为它们进入血液循环的DNA不够多。
而在其他情况下，肿瘤DNA的含量也有可能处于能够被检测到的低值线。“这将导致信号过弱，”Guardant公司的Eltoukhy说。“这就是这项研究将会非常庞大的原因。”
同时，Huber称Grail公司的高强度测序计划成本仍达不到能够在医院开展的程度。为了在茫茫的序列海洋中找到稀少的、来自肿瘤细胞的个别突变片段，每一个血样需要测序 75000 次。目前，一份血样的测试成本足够买一辆二手汽车。
并且检测需要高度准确。预计 2017 年，美国每 200 个人中有1个将会进行癌症诊断。当上百万的人进行筛查时，即使非常低的假阳性率也会造成大量群众的恐慌。
再完美的癌症检测方法都会造成许多社会问题。如果费用过于昂贵只有富人能够负担该怎么办？被检测出癌症的病人如果无法得到足够的癌症护理会如何？
在现实生活中，在早期发现癌症不见得有益。从1990年开始推行的前列腺癌筛查的价值，至今倍受争议。无人能够肯定这些筛查是否真的能够拯救性命，又或者仅仅是在浪费资源，并且可能会对无害于人的癌症进行伤害健康的治疗。
“如果Grail公司能够报告出每一例癌症，我们将会破产。这很明显，”Hercher说。“我们不能无限制地再给世界上最贵的医疗保险提价了。”
Huber表示，Grail公司的目标不会改变：面向大众市场大批量推行足够便宜的筛查测试服务。大幅度减少癌症死亡率是Grail公司的追求，他补充道，“筛查必将在一定人口规模实现，并且将会使整个社会系统能够负担。”
Grail公司已经开始招募保险公司、经济学家及监管机构共同商讨该如何使社会能够支付测试费用，以及如何将此筛查纳入预防医学项目。Huber将不会给这项技术定价，但他表示“我不会一开始就把价位订到169美金（这么低）。”测试很可能将初步定价在1000美元左右。
若是如此，对每一个美国人进行一次筛查将花费3亿美元——不计算后续可能发生的治疗成本。
每个人都要支付么？Huber认为，妻子在支付高昂的治疗费用后仍未挽回性命的例子，便是每个人都应该进行癌症早期筛查的原因。“对整个社会而言，筛查出的阳性结果几乎为零，而花费巨大，”他解释道。“但对于个人而言，如果我妻子的癌症能够在早期时被发现，她可能已经被1万至2万美元的手术治愈了。我们相信，社会将给予这项工作足够大的发展空间。”
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