药明康德/报道
在各类重大疾病、罕见病科学研究蓬勃发展的当代，流感、腹泻等看似轻微的常见疾病，却很少进入尖端医学的研究视野。然而，呼吸道传染疾病大规模爆发的恐慌和毁灭性威力，却从来没有停下过肆虐人类社会的脚步。至今无数亲历过非典的人，仍然对十几年前那场建国以来前所未有的瘟疫心有余悸；而上个世纪初爆发的甲流更是横扫西方世界数年，惊人的死亡率最后竟然成为终结一战硝烟的绝对推手。
时至今日，流感病毒的诊断和治疗发展状况已经有了长足的进步，不少药物科学家更是将目光瞄准了中医药古籍中的药用植物，希望用现代化学和药理的方法找到能够抑制流感病毒的活性物质并阐明其机理，将流感诊治推向全新的高度。为此，我们专访了来自广州呼吸疾病研究所的流感专家杨子峰博士。
杨博士师从钟南山院士，主要成果包括分离出全球第2株人高致病性H5N6流感病毒，并首次明确该新禽流感病例的临床病毒和免疫学特征；目前已经拥有吲哚-3-乙腈-6-O-β-D-吡喃葡萄糖苷制药应用、肺靶向大黄素聚乳酸微球制备法等7项授权专利，并重点关注板蓝根、莲花清瘟胶囊等大品种中药的药物化学和临床研究，在《Science》等一流学术期刊上发表多篇重要论文。
▲杨子峰博士Science发表论文当期杂志封面
9年基础研究：聚焦水稻文化区高发禽流感病毒
药明康德：当初为什么选择中西医结合对抗流感作为自己的研究方向？有哪些难忘的契机和师长给予的特殊影响?
杨子峰博士：我于2006年加入广州呼吸疾病研究所，一开始就从事了临床病毒的诊断研究工作，随后也参与了呼吸疾病国家重点实验室和国家临床科研中心临床病毒室的创建和发展。2007年到日本仙台临床病毒中心学习，2008年回国之后在博导钟南山院士的指导下，开始研究板蓝根等传统中药的系统研究，当时也是我们这个西医为主的研究机构第一个中药研究项目。9年来，我的导师一直坚持每年定期给我们组织板蓝根专题做讨论会，不断根据临床最新问题和需求去引导和不断校正我们的基础研究方向，完善真正中西医结合研究传统中药的内涵。
▲钟南山院士
不论是流感研究，还是从中医药入手去研究流感疗法，也许并不是传统意义上最尖端疾病研究的主流，反而可能是相对的小众领域。但即使我们的研究成果不容易登上顶级的西方医学论文杂志，我们始终在坚持：看似轻微的流感也很有可能发展为致命疾病，而且一旦爆发大规模的传染性疾病，很可能会在短时间内扩散到全球多地，引起重大的公共卫生危机。所以导师和同仁们从来没有抱怨，而是坚持关注流感这个对普通人影响最大的疾病领域之一。
药明康德：人禽流感病例常常会发展成重症病例，而禽流感也常在中国等亚热带地区集中爆发，这有哪些深层原因？另外流感和普通感冒的主要区别在哪里？
杨子峰博士：感冒分普通感冒和流行性感冒。流感病毒为正粘科RNA病毒，目前已经分为甲乙丙丁四类，一般在冬春和春夏季交界时流行。非流感爆发季节的感冒，主要是由合胞病毒、腺病毒、鼻病毒、手足口病相关病毒引起。
多数感冒包括流感都是自限性疾病，成年人一般通过多饮水和加强锻炼可以自行恢复。但是孕妇、老人、幼儿、有基础疾病的免疫缺陷患者则是高危人群。如果在牲畜感染区生活，或者有禽类接触历史，也应当及时就医；有不少身体强壮的病人如果感染高致病性禽流感，也可能发展为重症患者。
人禽流感一般只在中国大陆和亚洲一些国家、地区爆发，这一点我们必须有客观认识。因为患有甲流的禽类多数为水禽，而稻作文化地区不仅水网交错、而且人口密集，常常成为患病水禽的栖息地。因此亚热带稻作文化地区的人群患病几率更高，某些致病性特别强的禽流感病毒亚种，可能会在病患中导致30-60%的病死率。
▲以H5N1型为代表的禽流感病毒（图片来源：中科院武汉病毒研究所）
相对于人流感病毒甚至猪流感、海豹流感病毒等，禽流感的原始宿主并非哺乳动物，所以一旦人患上禽流感，抵御能力会比较差。很多时候禽流感病毒会引起人体免疫系统的过度应激反应，从而危及器官甚至生命。现在国内对禽流感病毒爆发的防控措施日趋严密，候鸟监测也越来越频繁，但是因为地理和农业的原因，人禽流感还是会对中国人群造成持续性的潜在风险。
药明康德：请您简单介绍一些当代流感的预防和治疗情况。您对流感防治的发展研究方向有哪些具体展望？
杨子峰博士：根据流行病学调查证明，引起急性呼吸道感染的病原体70-80%是病毒，只有少数是由细菌和其他病原体引起。但与之不匹配的是，现在人类拥有大量抗生素谱系，而广谱、有效的抗病毒药物却寥寥无几。病毒是比细菌和支原体更为微小的寄生生物，有非常“聪明”的逃逸方式，所以很遗憾，人类与它的斗争还没有取得突破性的成果。
目前临床上使用较多的抗病毒药物包括阿比多尔（Arbidol）、三氨唑核苷（Ribavivn）、奥司他韦（Oseltamivir，俗称达菲），多数在病人患病48小时内服用效果比较好。但是一旦错过最佳服用时间，重度流感患者的疗效则大打折扣。所以我们的目标是希望能够找到广谱抗病毒药物，并且能够有效调控宿主免疫系统。
▲流感药物奥司他韦（Oseltamivir，商标Tamiflu，俗称达菲）
另外流感病毒表面抗原的初步筛查技术也有了长足的发展，病毒试剂盒检测产业越发蓬勃。我相信流感的病原诊断效率在未来5-10年会有大幅度地提升，从而促进流感精准治疗和抗病毒药物的研发。我们的课题组花费了很长时间从中药研究入手，也希望能深入回答这个问题。抗病毒诊治分不开，中国未来在这方面大有可为。
菘蓝之根 力克单链RNA病毒
药明康德：板蓝根的药物化学研究是您多年来重点投入的项目。板蓝根本身并未被列入中医经典的感冒验方，您为什么没有研究银翘散、荆防败毒散、麻杏石甘汤等经典方剂中的药物呢？此外还请您简单介绍一下板蓝根作为药用植物的开发状况。
杨子峰博士：传统中医古籍中有非常丰富的经典流感验方，但其实从药物化学的角度来说，单一中草药已经是一个复方鸡尾酒疗法，从简便性和实用性来说很适合作为中药现代化的基础。所以我们选择了板蓝根，它在几千年的历史长河中被老百姓口口相传，也被全国范围内的药企广泛生产，是目前中医治疗感冒运用最多、最久的中药，也确实具有对抗某些流感病毒的疗效。我们希望从板蓝根出发窥探中医对抗流感的哲学，更好地深入研究更多的中药。而且，从中医现代化而言，从一个相对简单的单味药入手，解析清楚物质和药理，并能与传统中医理论相对应，可以为更多复杂的中药配伍及中医理论提供更坚实也更易于理解接受的研究基础。
板蓝根来源于两种植物，分别是十字花科菘蓝（北板蓝根）和爵床花科马蓝（南板蓝根）。板蓝根取材于这两种植物的根部；而取材于这两种植物枝叶所炮制的药材被称为大青叶，大青叶也是应对流感的有效药物。虽然两种原材料属于不同科的植物，但很神奇的是，目前的研究证明，这两种植物所炮制的板蓝根和大青叶药效类似，不仅物质基础而且药理活性特点都相近，都可以应用于流感治疗，也是我们从科学证据上揭示和印证了中医所述的“异物同治”。
▲板蓝根
目前十字花科菘蓝的种植面积和产量较大，所以市面上销售的大部分为北板蓝根。比较著名的北板蓝根种植基地包括黑龙江大庆、安徽阜阳、河北玉田，著名的南板蓝根种植基地则包括福建仙游。
药明康德：板蓝根研究相较于其他现有小分子靶向药物，有哪些独特的优势和价值？其研究又存在着哪些挑战？
杨子峰博士：我们通过多年的雪貂模型和小鼠模型实验发现，相对于传统的小分子药物，板蓝根对流感病毒表面抗原的亲和力并不强，主要是通过改变细胞内外环境，抑制病毒入侵细胞，或者抑制病毒在细胞内复制通道。因此以板蓝根为代表的清热解毒性中药，不会引起病毒的抗原漂移和变异，相对于小分子西药不容易使病毒产生耐药性。在患者患病后36小时内服用效果良好，在板蓝根与达菲联合用药的雪貂模型试验中，疗效还有待进一步观察。
但正是因为其成分复杂、活性物质分离难度大、引起的细胞毒性规律性不强，板蓝根的药物化学研究还有很多困难。中草药在种植、炮制过程中存在的质量控制问题，也可能导致汤药和中成药效不稳定。目前板蓝根研究项目依据临床循证和基础研究并行的策略，取得了一些研究结果。板蓝根木脂素类成分可作用于病毒复制的早期阶段，通过干预流感病毒早期蛋白NP的表达及核输出途径，从而抑制流感病毒的复制繁殖；板蓝根有机酸能够清除人体内的内毒素和过氧自由基；靛玉红可抑制流感感染引起的炎症因子的释放等，从而对机体起保护作用。此外板蓝根中的小分子糖肽、甾醇、生物碱、吲哚等物质也对子代病毒释放、病毒介导炎症反应具有一定的抑制作用。
中药现代化：有哲学、有温度的另类考古
药明康德：中医药现代化有许多研究瓶颈，您对中医药在国内外的现代化有哪些看法？
杨子峰博士：中国人原创的科技成果里，中医药是一个很重要的领域，它代表了中国哲学思想和文化指导下的天然药物研究，所以我觉得这是我们中国传统医药的优势。世界级的研究成果不一定要在国外研究，只要研究水平和真实的疗效达到国际水平，就能享有国际化的荣誉。
我相信中医药未来的研究，会从经验医学逐步转向循证医学，并于可靠的临床数据和基础研究并行。西方医药主要是从微观的细胞、分子甚至原子和亚原子层面进行基础研究，然后将研究成果运用到宏观层面；而中医是先从宏观层面得到线索，再进行螺旋式转化。
从零开始开发一个1.1类新药是一个很震撼的成就，但是中医药有几千年的沉淀，很多药物和疗法已经有了或多或少的临床验证，所以研发的风险相对更小。我认为中国人开发中医药是带有特殊感情的，中医药也有自己独特的发展道路，现在能够运用越来越多的科技手段，去解读中医的理论越来越多，所以中医药现代化的前景是光明的。
药明康德：您觉得自己最为自豪的研究成果有哪些？对于未来的发展有哪些研究方向的展望？
杨子峰博士：我的主要研究成果包括参与完成了我国《流感诊断与治疗指南（2011年版）》和国家食品药品监督管理总局《中药治疗流行性感冒指导原则（2012版）》的审订；建立经典的甲型H1N1和H3N2、乙型流感小鼠模型；开展可近似模拟人流感的树鼩流感模型和金标准雪貂模型研究；建立了基于反向遗传技术的不同流感蛋白酶活性筛选平台并应用于抗病毒药物（中药、化学药物和小核酸药物）的筛选及机理研究。当然更包括我团队主导的板蓝根、臭灵丹、新型M2通道和HA抑制剂的抗病毒研究，并发现若干新组分或单体，具药用开发前景。
我的成长之路，就是典型的医学理工男的生活轨迹。我小时候喜欢考古和历史，现在经过15年的医学积累，常常想：科研也和考古异曲同工，目的都是为了回答人类的未解之谜。另外除了自己的个人努力，对学生和后辈的薪火相传也非常重要。个人的英雄主义无助于行业发展，通过教育传帮带，凝聚同仁和师弟师妹的集体力量。此生如果能够有所发现，能够为临床患者减轻病痛和困扰，则吾愿足矣。
