AHA 2020丨evinacumab用于难治性高胆固醇血症的有效性和安全性【杨清教授团队】

作者：孙彬 黄进勇 天津医科大学总医院心内科

专家点评

点评专家：郑红梅教授

天津医科大学总医院心内科副主任医师， 医学博士 。完成省级科研课题两项，获医学科技二等奖一项。擅长各种心律失常、心力衰竭及心内科危重症的诊治，尤其快速性心律失常电生理检查及射频消融术，缓慢性心律失常心脏起搏器植入术，具有丰富临床工作经验。

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血浆胆固醇浓度与动脉粥样硬化之间的关系已被证实。高胆固醇血症是发生动脉粥样硬化的一个重要因素，尤其在患难治性高胆固醇血症的杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）的患者中，其动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发生率会更高。所以将患者LDL-C水平降低至指南推荐的LDL-C水平，从而降低患者ASCVD的发生率是至关重要的。evinacumab可以不依赖LDL受体而通过抑制ANGPTL3来降低患者LDL-C水平。本实验是一项随机的，双盲临床实验，通过对比双盲治疗（DBTP）后使用不同剂量evinacumab患者的LDL-C水平，以及各种不良反应的发生情况来衡量evinacumab在治疗难治性高胆固醇血症的有效性和安全性。实验结果也证实了evinacumab在治疗难治性高胆固醇血症方面的可行性。虽然由于样本量较小，治疗时间相对较短，可能尚不足以形成规范合理的临床用药指导，但其为治疗难治性高胆固醇血症提供了一种新思路和方法。

这是一项2期临床试验研究，其中评估了evinacumab（ 皮下注射SC和静脉注射IV 二种研究设计方案）在使用PCSK9抑制剂和最大耐受剂量他汀类±依折麦布降脂药治疗的难治性高胆固醇血症患者中的有效性和安全性。研究人群的纳入标准：1、18-80岁；2、临床诊断为原发性高胆固醇血症，无论HeFH型或非HeFH型；3、伴有ASCVD 的患者LDL-C≥70 mg/dl或不伴有ASCVD的患者LDL-C≥100 mg/dl的患者；4、入选前稳定的使用最大可耐受剂量的他汀类药物（±依折麦布）至少4周；5、入选前使用PCSK9抑制剂至少8周。

排除标准： 1、已知的纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）；2、入选前4周内应用除他汀及PCSK9外的的调脂类药物或6周内应用过贝特类药物；3、筛查前2个月内接受过低密度脂蛋白单采；4、合并任何可能影响血脂水平的内分泌疾病。

皮下注射（SC，Subcutaneous injection）方案的研究设计

注：†隔周进行安慰剂注射以维持双盲。DPTB，双盲治疗期；每周一次QW；Q2W，每2周一次。

研究将纳入的患者按1:1:1:1随机分为四组，第一组（N=40）接受皮下注射evinacumab 450 mg，每周一次；第二组（N=43）接受皮下注射evinacumab 300 mg，每周一次：第三组（N=39）接受皮下注射evinacumab 300 mg，每2周一次；第四组（N=41）安慰剂组。按设计方案给药16周，随访23周。主要终点：DBTP期间从基线到第16周，使用evinacumab和安慰剂患者LDL-C的变化百分比。

SC方案的研究结果

SC方案研究中DBTP各组LDL-C水平较基线LDL-C水平最小二乘均数差值，图中显示，安慰剂组LDL-C水平较基线LDL-C水平最小二乘均数的差值为8.8%；每周皮下注射evinacumab 450 mg的患者LDL-C水平较基线LDL-C水平最小二乘均数的差值为-47.2%，与安慰剂组LDL-C水平最小二乘均数的差值为-56.0%， P <0.0001；每周皮下注射evinacumab 300 mg的患者LDL-C水平较基线LDL-C水平最小二乘均数的差值为-44.0%，与安慰剂组LDL-C水平最小二乘均数的差值为-52.9%， P <0.0001；每两周皮下注射evinacumab 300 mg的患者LDL-C水平较基线LDL-C水平最小二乘均数的差值为-29.7%，与安慰剂组LDL-C水平最小二乘均数的差值-38.5%， P <0.0001。

图3： SC方案研究中各实验组在ApoB、非高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和Lp(a)方面与安慰剂组的校正平均值差异。 除了Lp（a）方面三组无明显差异（-9.2% vs. -11.4% vs. -10.6%），在ApoB、No n-HDL-C、总胆固醇，甘油三酯方面每周皮下注射evinacumab 450 mg vs. 每周皮下注射evinacumab 300 mg vs. 每两周皮下注射evinacumab 300 mg下降程度呈递减趋势（-45.5% vs. -42.0% vs. -26.6%； -58.5% vs. -53.8% vs. -34.3%； -51.5% vs. -46.4% vs. -37.1%； -61.5% vs. -55.8% vs. -46.1 %)。

静脉注射（IV，Intravenous injection）方案的研究设计

图 4 . IV方案的研究设计

研究将纳入的患者按1:1:1随机分为四组，第一组（N=39）接受静脉注射evinacumab 15 mg/kg，每四周一次；第二组（N=36）接受静脉注射evinacumab 5 mg/kg，每周四次：第三组（N=34）接受静脉注射安慰剂，每四周一次。按设计方案双盲给药24周，非盲给药48周，随访20周。主要终点：DBTP期间从基线到第16周，使用evinacumab和安慰剂患者LDL-C的变化百分比。

IV方案的研究结果

表2. IV方案患者的基线特征和基线血脂水平

图中显示，安慰剂组LDL-C水平较基线LDL-C水平最小二乘均数的差值为0.6%。每四周静脉注射evinacumab 15 mg/kg的患者LDL-C水平较基线LDL-C 水平最小二乘均数的差值为-49.9%，与安慰剂组LDL-C水平最小二乘均数的差值为50.5%， P <0.0001；每四周静脉注射evinacumab 5 mg/kg的患者LDL-C水平较基线LDL-C水平最小二乘均数的差值为23.5%,与安慰剂组LDL-C水平最小二乘均数的差值为24.2%， P <0.0109。

除了Lp（a）方面两组无明显差异（-16.5% vs. -16.5%），在ApoB、Non-HDL-C、总胆固醇和甘油三酯方面每四周静脉注射15 mg/kg evinacumab比每四周静脉注射5 mg/kg evinacumab具有更好的效果 -39.4% vs. -16.6%； -50.9% vs. -23.7%； -46.4% vs. -22.2%； -45.9% vs. -25.2%）。

表3. 整体实验安全性分析

在双盲治疗期间，每周皮下注射evinacumab 450 mg、300 mg 的患者和每两周皮下注射300 mg 的患者中有68%、67%和82%的患者发生不良事件，而接受皮下安慰剂治疗的患者中这一比例为54%。 而严重不良事件的发生率四组无明显差异。

静脉注射evinacumab分别为15 mg /kg和5 mg /kg的患者中，有84%和75%的患者发生了不良反应，相比之下，接受静脉安慰剂治疗的患者中70%的患者出现了不良反应，且严重不良事件的发生率存在差异（16% vs. 6% vs. 3%)。 总体而言，在双盲治疗期间发生的严重不良事件、导致停止治疗的不良事件或特别关注的不良事件方面，皮下治疗组和静脉给药组之间没有显著的临床差异。