进展 | 智力障碍、小头、语言与运动发育迟缓需考虑LINGO1基因

目的 ：寻找两个无亲缘关系的、但都表现为常染色体隐性智力障碍的近亲家庭的新分子机制。

方法 ：使用芯片纯合区域和外显子测序的组合来定位F162家系中的遗传基因，而在PKMR65家系中只使用全外显子测序。蛋白质3D结构使用加利福尼亚大学旧金山嵌合体软件进行模拟。

结果 ：来自两个家庭的所有五名患者都患有严重的智力障碍，侵略性行为，语言和运动发育迟缓，五名患者中有四名患有小头畸形。我们在F162家系中鉴定出一个纯合错义突变 LINGO1 , p.(Arg290His)，而在PKMR65家系中鉴定出另一个纯合错义突变 LINGO1 , p.(Tyr288Cys)。两个位点都预测有害并且在家系中与表型共分离。LINGO1的分子建模表明两种突变都干扰蛋白质的糖基化。

结论 ： LINGO1 是一种跨膜受体，主要表达于中枢神经系统。在小鼠和斑马鱼中发表文献显示：LOF变异负调节少突胶质细胞分化和神经元存活，表明 LINGO1 在正常神经元发育和中枢神经系统髓鞘形成中起着关键作用。综合起来，我们的研究结果表明， LINGO 1 双等位基因错义变异体引起人类常染色体隐性智力障碍。

PMID：28837161

游侠认为WES或WGS的一个好处就是科学上发现了一个新的致病基因，不同重新采样测序了，直接从数据重新分析就可以了。

两个家系中的患儿父母都是近亲结婚