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2025
IBI EXPO
2025年2月6日
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作为癌症治疗领域新兴的“明星”疗法，嵌合抗原受体T细胞
（CAR-T）
疗法改变了抗击肿瘤的困难局面。许多癌症患者体内的T细胞难以识别癌细胞的存在，因此造成了抗肿瘤免疫反应效率低下。而CAR-T疗法则可以先收集患者的T细胞，然后在体外进行工程化改造后重新引导T细胞识别特定的肿瘤抗原靶标。当CAR-T细胞重新输入患者体内后，就可以诱导更强大、更有效的T细胞免疫效应，帮助击杀肿瘤。
图片来源：123RF
根据已有的临床研究数据，CAR-T疗法可以有效提升血液癌症的客观缓解率，包括白血病、骨髓瘤、淋巴瘤的患者都能从中受益。而放眼未来，CAR-T疗法仍有一些可以持续改进的空间：比如让CAR-T疗法突破实体瘤界限，在更多肿瘤类型中起效；增强CAR-T细胞的体内扩增，延长CAR-T疗法的作用时间达到持久抗癌，减少复发的效果。
对于后面这个方向，来自美国北卡罗来纳大学的研究团队最近找到了一种全新的策略：
在体外CAR-T改造工程中，添加一种包含三种激酶抑制剂的特殊鸡尾酒组合，可以有效提升CAR-T细胞群中具有干性特征的T细胞（T
SCM
）数量
。与完全分化的T细胞相比，T
SCM
可以在更长的时间中发挥抗肿瘤作用，同时新策略也可以让CAR-T细胞的抗肿瘤活性得到进一步提升。相关研究已经发表于《自然-免疫学》（
Nature Immunology
）。
蛋白激酶在T细胞的活化、分化和增殖中有着重要调节作用。过往研究已经发现，酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼（dasatinib）可以减轻T细胞的细胞因子释放综合征，阻止T细胞衰竭；而PI3K激酶抑制剂则可以在CAR-T改造工程中，帮助富集具有记忆样的T细胞并改善抗肿瘤效率。
这些研究都提示，
靶向特定的激酶信号通路甚至同时重叠抑制多种激酶或能增加一些低分化、具有干性样的CAR-T细胞富集，让CAR-T疗法的抗癌效率更高
。不过，有哪些激酶抑制剂具备这类效果呢？
为了找到具备潜力的候选者，研究团队构建了一个自动化的高通量筛选平台，可以帮助他们在大型化合物库中找到那些可以影响T细胞分化的分子。根据研究筛选的结果，研究选择了3种激酶抑制剂化合物UNC10225387B、UNC10225263A 和 UNC10112761A。它们不仅可以阻止T细胞分化，作用的激酶靶点也更少、更精确。其中，ZAP70是三种抑制剂的共同靶点。
▲激酶抑制剂组合可以增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性
（图片来源：参考资料[1]）
作者发现，在CAR-T细胞制造过程中添加适量的三种化合物组合显著增加了
T
SCM
的富集。经过这种激酶抑制剂鸡尾酒处理获得的CAR-T细胞，它们的增殖水平更活跃，并展现出了更高水平的肿瘤毒性。
与传统改造方式相比，新策略获得的CAR-T细胞能进一步帮助肿瘤小鼠控制癌症进展，延长小鼠的生存期
。此外，小鼠的脾脏中也能检测到更多CAR-T细胞。这表明经过这类激酶抑制剂组合处理之后，CAR-T疗法可以具备更加优异的抗肿瘤效应。
研究指出，如果只是单一地针对某条激酶通路，那么细胞可能会触发防御性的代偿机制。而三种抑制剂互相重叠使用就能极大地避免这种情况发生。在对来自慢性淋巴细胞白血病患者的T细胞进行改造后，研究者确认新策略同样可以有效增加CAR-T细胞中
T
SCM
的数量。
“
新方法可能适用于所有疾病类型CAR-T细胞生产工作
，”研究的通讯作者Gianpietro Dotti教授表示，这种激酶抑制剂鸡尾酒或许有望加入到各类T细胞治疗产品中，进一步帮助提升T细胞疗法的治疗效率。
参考资料：
[1] Song, F., Tsahouridis, O., Stucchi, S. et al. A multi-kinase inhibitor screen identifies inhibitors preserving stem-cell-like chimeric antigen receptor T cells. Nat Immunol (2025). https://doi.org/10.1038/s41590-024-02042-1
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