2025年1月3日，北京大学、昌平国家实验室邓宏魁课题组与北京大学关景洋课题组合作在Nature Chemical Biology上发表了题为A Rapid Chemical Reprogramming System to Generate Human Pluripotent Stem Cells 的最新研究成果。该研究发现了化学重编程体系的关键表观遗传障碍，进一步升级了快速化学重编程体系，实现最短10天即可将人成体细胞诱导为多能干细胞。
多能干细胞具有无限自我更新和分化为生物体所有功能细胞类型的能力，是再生医学领域最关键的“种子细胞”。如何在体外诱导获得人多能干细胞一直是生命科学领域的重要问题。化学重编程技术利用化学小分子组合有效调控细胞命运，可以逆转已分化的体细胞为多能干细胞，为人多能干细胞的制备提供了全新的策略。相较于传统过表达转录因子的重编程策略，化学重编程技术具有突出的优势。化学小分子可以通过直接靶向信号通路和表观遗传因子，以更简单、灵活、可控的方式调控细胞命运，同时还可有效规避传统转基因策略潜在的安全风险。此外，化学小分子还具有易于大规模合成和标准化生产等优点。化学重编程技术为进一步实现再生医学个性化临床应用提供更多可能性。邓宏魁团队多年来一直致力于化学重编程调控细胞命运的研究。2013年，该团队首次报道仅使用化学小分子将小鼠体细胞重编程为多能干细胞（Chemically induced pluripotent stem cells, CiPS细胞），开创了一条全新的体细胞重编程路径（Science, 2013；Cell, 2015; Cell Stem Cell, 2018）。2022年，该团队首次建立了利用化学小分子诱导人体细胞重编程为多能干细胞（人CiPS细胞）的技术体系，为人类多能干细胞的制备提供了全新途径（Nature, 2022）。在此基础上，2023年对化学重编程技术进行了首次升级，在诱导效率和诱导时间方面进行了优化，同时建立了满足临床应用需求的人体细胞化学重编程体系（Cell Stem Cell，2023）。近期，该团队报道了利用人CiPS细胞制备的胰岛细胞移植治疗I型糖尿病的临床研究，患者在移植后初步实现了I型糖尿病的功能性治愈 (Cell, 2024; Nature Medicine, 2022; Nature Metabolism, 2023)。这一系列研究成果表明了化学重编程技术在再生医学领域治疗重大疾病方面的重要应用价值。尽管人体细胞化学重编程技术已经展现了在再生医学应用中的巨大潜力，现有的方法在不同个体来源的人体细胞诱导获得CiPS细胞效率上仍存在较明显的差异，部分个体来源细胞的重编程效率较低，且实现高效诱导的时间相对也还较长。建立更快速、普适性更高的化学重编程方法将极大促进人CiPS细胞在再生医学领域的应用。在本研究中，邓宏魁团队通过对不同个体来源的体细胞进行对比分析，发现组蛋白修饰相关酶KAT3A/B和KAT6A在难诱导的细胞系中富集表达，对维持细胞身份至关重要。通过对这些靶点的进一步调控，成功建立了新的快速人体细胞化学重编程体系，有效解决了人CiPS细胞在诱导时长和普适性方面的不足。快速化学重编程体系将高效诱导人CiPS细胞所需时间从30天缩短至16天以内，最短仅需10天即可完成诱导。该方法在不同遗传背景、不同年龄的15名个体来源的体细胞上进行了测试，均实现了CiPS细胞的高效诱导，诱导效率最高可达38%。对于此前重编程效率低的供者细胞，利用该快速化学重编程体系可以将16天内的重编程效率提高20倍以上，成功将原先较难诱导的人体细胞高效诱导为人CiPS细胞，大大提升了化学重编程技术应用于不同个体的普适性。在此基础上，该团队还深入解析了通过调控KAT3A/B和KAT6A显著增强化学重编程效率的机制。通过基因表达谱和组蛋白修饰谱的系统分析发现，重编程早期抑制KAT3A/B和KAT6A会加速体细胞相关基因的关闭。更重要的是，该处理还会导致下一个阶段需要激活的基因的增强子区域表观修饰处于更加待激活的状态。这种表观修饰的变化促使这些基因在下一个阶段可以迅速激活转录，从而缩短了诱导时间。通过单细胞RNA测序分析进一步验证了，抑制KAT3A/B和KAT6A可以更快速地打破体细胞基因程序，并抑制了原先体系异常激活的基因，这些变化也促进了下一个阶段关键基因快速激活。总之，快速化学重编程在表观上促进了关键基因的启动，并抑制了异常激活基因的表达，这种表观基因组切换的方式令小分子诱导细胞命运转变更直接、普适，并显著加快了化学重编程的速度。这项研究进一步完善了化学重编程技术制备人多能干细胞的方法，为后续应用于再生医学领域提供了更加快速高效稳定的底层技术体系。这一快速化学重编程体系将极大促进人多能干细胞在再生医学领域的广泛应用，为临床治疗和个性化医疗提供更多可能性。北京大学王杨璐博士、彭芳琪、杨芷涵、成林博士、曹靖宵为该研究的共同第一作者。邓宏魁教授、关景洋副研究员和成林博士是这一研究成果的共同通讯作者。北京大学李程教授为本研究的生物信息分析提供了重要帮助。原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01799-8
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