王向东教授：肺癌的异质性及对应新药治疗策略

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对肺癌而言，肺癌异质性导致了药物治疗的耐药性。近期， 中山医院临床医学研究院执行院长 王向东教授 团队发表的一篇文章分析了肺癌的异质性，以及针对这些异质性的治疗策略。文章描述了基于异质性的治疗策略的分子证据和机制，并且从多角度考虑了治疗策略和基因突变以及异质性基因组的不稳定性，讨论了遗传和体细胞基因变化的作用。同时，介绍了一些新的创新性治疗策略。在此将内容整理分享给大家：

遗传异质性作为药物治疗的一个重要影响因素，高度依赖遗传基因的变化和组成，遗传基因的改变在肺癌的组织学亚型和组织学特异性生殖导致的肺癌风险的易感性中起着重要的作用。 癌症的全面分子特征将有助于确定亚型特异性生物标志物并用于早期诊断和治疗。

生殖细胞的异质性可以由细胞后代扩增。生殖细胞突变被用来增强单一或联合治疗，发现新的早期诊断策略或是精准预防癌症。随着生物技术的发展，与遗传性倾向相关的肿瘤分子特征可以为新的疾病干预和发展进行全面的风险评估和归类。许多癌症的易感基因（如BRCA1和BRCA2，APC和TP53）对临床诊断和治疗来说是极其重要的，研究人员在肺癌患者的家庭中发现了胚系突变的情况。

完整的癌症分子特征，是探索癌症的遗传和体细胞基因的变化、“击穿”肺癌铠甲的关键。 目前，缺乏对遗传异质性及其与突变关系的比较。当前一个十分大的挑战是找出癌症患者的遗传基因突变和异质性，因为大多数现实生活中的研究案例都无法接触到家庭成员和家系。大多数遗传基因也可能是体细胞，因为它们在患者身上并没有发生过传代。

体细胞基因的变化和异质性是影响药物治疗效果的重要因素 。利用分子肿瘤学在分子水平上定义体细胞改变和确定疾病亚型之间特异性，筛选所有类型的体细胞基因突变，并将数据与临床表型、治疗反应和组织病理学结合起来是非常重要的。

虽然全面的分子特性有助于我们对遗传和体细胞在癌症的演变和发展的基因变化角色中进行一个全面的理解，但更重要的是它有助于探讨遗传异质性细胞的耐药性和药物治疗的反应，确定遗传和体细胞基因相应疾病的持续时间、阶段、程度、分子亚型和临床表型特异性的作用，对治疗和预后也有十分重要的作用。 遗传和体细胞基因变化会帮助我们理解疾病的发病机制，为我们提供了疾病的新线索，发展治疗和提高预防的能力，提高我们对疾病耐药、复发及转移癌的认识。

遗传和体细胞异质性发生的重要机制之一是基因组的不稳定性，不稳定指的是高于正常的突变率，它对癌症的发展有灾难性的后果 。许多途径导致基因组不稳定性，包括端粒损伤、中心体扩增、表观遗传修饰以及内源性和外源性的DNA损伤。De Bruin等人的一项研究确定了在肺癌的演变过程中，1884个非沉默基因和76129个沉默基因的突变。其中在非小细胞肺癌内存在26%的异质性突变，腺癌细胞内存在74%的异质性突变。

基于基因组不稳定性的新治疗策略包括预防DNA损伤、增强DNA修复、修复DNA缺失、中心体成簇受损或抑制端粒酶活性。靶基因可以控制基因组不稳定性的进展，并作为一种治疗途径。许多基因已被确定为驱动基因，临床前研究发现，驱动基因的缺失可能使癌细胞回到正常细胞或减少癌症细胞发展为恶性肿瘤的可能。然而，人们仍然不太清楚DNA修复突变基因的功能失调是如何导致癌症的发生发展、器官和组织特异性以及癌细胞在患者体内的转移。 随着技术的进步，基因编辑可能具有基因校正和编辑修复的能力，并被提议作为未来癌症治疗的手段。

许多基因异质性参与并影响药物的疗效和耐药性。我们选取了靶向分子亚基的关键信号调节基因PIK3CD、抑癌基因TP53和致癌驱动基因KRAS三种不同类别的基因，来设计相关的治疗。

肺癌细胞的PIK3CA基因异质性与药物敏感性及耐药性有关。 PIK3CA突变，连同其他基因如TP53、LKB1、和p63的突变，在非小细胞肺癌的各个阶段都能够观察到，并且其基因突变的数量与肿瘤的进展，生存率和预后相关。而且，TP53 加速了PIK3CA 和 H1047R 诱导的肺癌发展。 肿瘤抑制基因（如TP53基因、BRCA1/BRCA2、PTEN、Rb1、APC）在DNA损伤修复、突变和癌变中起着重要的作用，其中的甲基化作用与肺癌患者的临床预后相关。肺癌的抑癌基因靶向药物的发展有很大的潜力，但其靶向性、稳定性、遗传毒性、生物标志物等方面仍面临许多挑战。

TP53基因突变被认为是癌症的一个独特的特征，具有高致病率和高灵敏度，虽然TP53极低的突变频率也在正常组织中被检测到。 TP53基因的变化可以通过增加癌症基因组的异质性来改变细胞的表型特征，并用于对脱敏药物的治疗。肺癌和TP53基因突变患者具有预后差，异质性水平高，病理类型不同和临床分期不同等特点。 干预TP53可能代表了一种新的有效的药物治疗策略。