脉冲给药系统研究进展
Research Progress in Pulsatile Drug Delivery System
杨 晨，祁小乐，吴正红*
(中国药科大学药学院，江苏南京 211198)
摘要：
脉冲给药系统是基于时辰药理学理论进行设计，通过制剂手段实现对药物释放时间、部位及给药剂量的控制，从而提高药物的治疗效果。本研究查阅了近几年国内外相关文献，在阐述脉冲给药系统特点、释药机制的基础上，总结了基于各类释药机制的新型脉冲制剂的研究进展。随着医药学的不断发展，脉冲给药系统的研究将更深入、更完善，脉冲制剂在临床应用上将发挥更大优势。
关键词：
脉冲给药系统；时辰药理学；释药机制；综述
时辰药理学研究表明，许多疾病的发作具有周期性，如哮喘病最易在深夜发作；胃溃疡患者夜间胃酸分泌增多；高血压、心脏病易在凌晨发作[1]。与普通制剂不同，脉冲给药系统是根据时辰药理学特性设计的一种与疾病发作节律变化相符的新型迟释给药系统，是近年来新型缓控释制剂的研究热点之一[2]。除针对时辰节律性疾病的给药外，脉冲给药系统亦可用于靶向给药，与传统靶向制剂的区别是其在短时间内可达到较高血药浓度，适合浓度依赖型药物的给药。例如可利用温度及酶的差异制备成温度敏感型脉冲给药系统及多脉冲塞胶囊靶向给药系统。
脉冲给药系统具有以下几点优势：在疾病发作时可以迅速达到药物治疗浓度、发挥疗效；按时辰节律性释药，提高药物的生物利用度，减轻不良反应；防止细菌耐药性的产生等。
然而由于剂量及剂型限制，脉冲给药系统仅对于节律性发作且不需要长时间维持恒定血药浓度的疾病才能达到理想疗效。适用范围为抗心绞痛药、抗高血压药和抗哮喘的支气管扩张药等[3]。另外，多数脉冲给药制剂具有2 ～ 6 h 的时滞，口服给药后，制剂到达肠道下段才开始释放，所以在肠道下段吸收不良的药物不宜制成脉冲制剂[4]。通过制备具有漂浮或黏附功能的制剂可延长药物在胃肠道尤其是肠道上段的滞留时间，弥补上述缺陷。
1 脉冲给药系统的释药机制
脉冲给药系统的设计具有高度可控性，可调节的释药时滞和时滞后药物迅速释放为其中两个关键点[5]。目前研究较多的脉冲给药系统释药机制主要包括2 种：一种是外界刺激触发型释药，即依赖外界环境刺激触发药物突释，又可分为生物化学刺激型( 血糖水平、胃肠道酸碱度等) 和物理化学刺激型( 磁场、电场、温度等) ；另一种是时间控制型释药，即依靠制剂本身设定的程序，通过一定时间
的溶蚀实现制剂膨胀爆破或结构变化而迅速释药，如膨胀爆破微丸、脉冲塞胶囊等[6]。此外，联合使用酶降解与脉冲塞胶囊，应用新型装置控制释药时间等新型脉冲制剂的出现也进一步推动了脉冲制剂的发展[7]。
2 脉冲给药系统在药剂学中的应用
基于各类释药机制出现了众多新型脉冲制剂，它们的应用在临床上具有显著优势，推动了医药产业的发展。
2.1 时间控制型释药
时间控制型释药仅与时间有关，不需要外界环境因素触发，依靠制剂本身设定的程序释放药物，可控性较强。
2.1.1 膨胀爆破型脉冲给药系统
膨胀爆破释药机制是近年来研究最广泛的机制。该机制可通过调整包衣材料、厚度等制备工艺，使药物在预想的时间、部位释放，可控性相对较强[8]。例如通过改变控释层包衣的厚度，将药物设计成具有2 h、4 h 等不同时滞的剂型。
2.1.1.1 单脉冲膨胀爆破型给药系统
随着脉冲制剂的迅速发展，单脉冲膨胀爆破型给药系统的剂型不断增多，现有剂型主要为片剂、微丸、胶囊剂等，满足了各类患者的用药需求，提高了患者的依从性。
2.1.1.2 多脉冲膨胀爆破型给药系统
多脉冲膨胀爆破系统可通过单个微丸包裹多层药物层和溶胀层或采用组合释药，将不同时滞的微丸进行灌胶囊或包衣实现[12]。单个微丸依次包裹了内层含药层、内层溶胀层、外层含药层和外层溶胀层；外层溶胀层爆破后外层含药层释放药物，随后内层溶胀层开始吸水爆破，实现多次脉冲给药。
2.1.1.3 胃漂浮混合膨胀爆破型脉冲给药系统
在某些情况下，制剂在胃肠道的滞留时间不能满足所需时滞长度，或因不同人体胃肠道消化液的量不同、肠道转运速率不同，实际时滞会与理论值有较大差异[14]。利用胃漂浮技术可以提高释药时滞的稳定性，常加入密度较小的聚合物( 如蜂蜡、十六醇等)，从而使制剂漂浮于胃液中，延长胃排空时间。
2.1.2 定时脉冲塞胶囊给药系统
定时脉冲塞胶囊由水不溶性囊身和水溶性囊帽组成，脉冲塞为水凝胶塞，药物及辅料由脉冲塞密封于囊身内[16]。脉冲塞吸水膨胀后脱离囊体，随后被溶蚀或降解，胶囊中药物开始释放，实现一定的时滞。
2.1.2.1 单脉冲塞胶囊
如胶囊中仅含一个脉冲塞，脉冲塞脱离囊体后实现药物的单次滞后释放[17]。Qureshi 等开发了含有硫酸沙丁胺醇的定时脉冲塞胶囊递送系统[18]。采用海藻酸钠和乙基纤维素的混合物作为密封塞；水不溶性明胶囊壳中含有硫酸沙丁胺醇微粒，实现了药物的脉冲释放。为了考察开发的系统用于管理夜间哮喘的效果[19]，采用6 只雄兔进行药动学研究，结果表明药物在4.25 h 内几乎不释放，随后1 h 内释放90％。因此，此脉冲塞胶囊递送系统可有效控制夜间哮喘的发作。
2.1.2.2 多脉冲塞胶囊
利用脉冲塞胶囊装置可同样实现药物的多脉冲释放[20]。Li 等利用脉冲塞给药系统制备了在胶囊中的三脉冲片剂装置( 图1)[21]。此装置包含水溶性囊帽、不可渗透的胶囊体和两个多层片剂。第一个多层片含有第一速释层、调制层、乳糖层和第二速释层，采用海藻酸钠和HPMC 作为调制层中的屏障材料。通过调节海藻酸钠和乳糖的比例，控制在前两次脉冲中的滞后时间；第二个多层片含有调制层和第三速释层。将两个多层片依次放入不可渗透的胶囊体中，再套上水溶性囊帽。该系统使用安全的材料和技术，利用在胶囊中的片剂装置完成了程序化的药物递送，实现了每日3 次的脉冲给药。
2.2 外界刺激触发型释药
一天中人体的各项指标( 如心率、血压) 及体内各种物质( 如胰岛素、血糖、皮质激素等) 浓度呈节律性变化[22]，相关疾病随之周期性发作。脉冲给药系统依靠人体内这种节律性变化，应用温度、pH、血糖水平、磁场、电场等外界刺激达到定时脉冲释药，顺应疾病的生物节律性变化。
2.2.1 温度敏感型脉冲给药系统
利用温敏型高分子材料可以使药物在到达设计的温度时才开始释放。温度敏感型给药系统主要用于肿瘤组织内的药物释放，在正常体温条件下药物不释放，而在到达肿瘤部位后，通过体外热刺激，即可实现药物的定位释放。
2.2.2 pH 敏感型脉冲给药系统
胃肠道系统的pH 值从胃到直肠逐渐升高，采用不同种类的pH 敏感材料，可研发不同部位、不同时滞的脉冲给药系统。
2.2.2.1 溶蚀型pH 敏感给药系统
此类给药系统通过衣膜的pH 依赖性来控制药物的释放。阿莫西林半衰期较短，为了使血药浓度保持在有效范围内，常需频繁给药，因此会产生不良反应或耐药性。Li 等制备了阿莫西林的三脉冲释放片[27]。该脉冲释放片由3 个脉冲部分混合压片制成，包括1 个立即释放颗粒和2 个延迟释放小丸。脉冲释放由pH 敏感涂层控制：立即释放微丸通过挤出滚圆法制备，在胃中(pH 1.2) 立即释放；第二脉冲小丸采用甲基丙烯酸共聚物(Eudragit® L30D-55) 进行包衣，其在pH 大于5.5 时开始释放；第三脉冲采用乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)进行包衣，其在pH 大于6 时开始释放。由此制备的脉冲片成功实现了在胃、肠道上段和肠道下段的三脉冲释放。
2.2.2.2 离子交换型pH 敏感给药系统
Zhang 等制备了基于离子交换的pH 敏感型马来酸依那普利脉冲片，设计了一种基于丙烯酸共聚物(Eudragit RS) 和有机酸之间理化相互作用的新型脉冲药物递送系统[28]。随着胃肠道pH 值增加，片芯中与Eudragit RS 的少量季铵基团连接的有机酸逐渐脱落，从而引起Eudragit RS 膜结构的变化，导致膜渗透性改变，有利于在预定的时滞后释放药物( 图3)。体外释放试验表明，药物在时滞4 h 后
快速释放。体内药物代谢动力学研究结果表明，该脉冲片的相对生物利用度为86.62％。这种新型的离子交换pH 敏感型给药系统在口服脉冲给药系统中有广泛的应用前景。
2.2.3 血糖敏感型脉冲给药系统
正常机体将血糖维持在正常水平依赖的是胰岛素的反馈机制。糖尿病患者由于胰岛素失调导致葡萄糖代谢紊乱[29]。通过皮下注射胰岛素进行治疗，患者顺应性较差，因此可将胰岛素设计成血糖敏感的脉冲给药型贮库，在需要时释放胰岛素，使血糖维持在预期水平[30]。
2.3 其他脉冲给药系统
除常规依靠膨胀爆破和外界某因素刺激的脉冲给药外，一些新兴的脉冲给药系统也逐渐出现，脉冲制剂的释药机制开始由单一化向多元化方向发展。将多种释放机制联用，可以进一步增强制剂定时定位释放的准确性。
2.3.1 酶降解与脉冲塞胶囊联用的脉冲给药系统
Liu 等将酶降解与脉冲塞胶囊联用制备了一种新型酶解型结肠定位脉冲给药系统( 图4)[33]。采用肠溶材料制备胶囊囊帽，以保护制剂顺利通过胃液环境；采用魔芋葡甘聚糖(konjac glucomannan，KGM)-HPMC- 乳糖复合材料制备脉冲塞。KGM 为天然高分子多糖[34]，可被结肠中大量菌群所分泌的糖苷酶特异性降解且具有胶凝和溶胀性质。
2.3.2 pH 和温度双敏感型脉冲给药系统
Barroso 等制备了热和pH 双响应型的壳聚糖-胶原蛋白(chitosan-collagen，CHT-CLG) 支架脉冲给药系统[36]。通过冷冻干燥法制备CHT-CLG 支架(pH 敏感)，戊二醛交联的同时在超临界介质中涂覆聚N,N'- 二乙基丙烯酰胺以赋予热响应性。这种多孔支架具有可逆的溶胀能力和受控的生物降解性。使用模型蛋白( 牛血清白蛋白) 研究该载体的释药性能，结果表明该载体具有双重敏感行为，在pH 和温度均达到释药要求后才可脉冲释药。
3 总结与展望
随着医药技术的不断发展，脉冲给药系统提供了一种新型治疗手段，弥补了传统制剂的不足。因其可控性强、能满足时辰节律性疾病治疗的需要而备受药学界的关注[37]。但大部分研究仅停留在制剂的研发及体外研究阶段，而人体作为一个复杂的系统，存在许多影响药物释放的因素，因此脉冲制剂的体内研究有待进一步加强。脉冲给药系统的兴起，解决了传统制剂难以甚至无法解决的很多问题。相信随着医药学的不断发展，脉冲给药系统的研究将更深入、更完善，脉冲制剂在临床应用中将发挥更大优势。
作者简介：杨 晨(1994— )，女，硕士研究生，专业方向：缓控释
制剂与微粒载药系统。
通信联系人：吴正红(1966— )，男，博士，教授，从事缓控释制剂
与微粒载药系统的研究。
Tel：15062208341
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