哺乳
动物耳蜗螺旋神经节神经元(SGN)对声音传输至关重要，它们可能被化疗药物顺铂损伤并导致不可逆的神经性听力损失(SNHL)，而这种损伤也会导致人工耳蜗失效。
然而，顺铂诱导的SGN损伤和随后的SNHL的潜在机制仍存在争议，目前尚无有效的临床治疗方法。
2024年8月29日，山东大学王海波、刘文雯及东南大学柴人杰共同通讯在
Advanced Science
在线发表题为
“
FOXO1-NCOA4 Axis Contributes to Cisplatin-Induced Cochlea Spiral Ganglion Neuron Ferroptosis via Ferritinophagy
”
的研究论文。
该研究表明，接触顺铂后，SGN中会引发铁死亡。
抑制铁死亡可防止顺铂诱导的SGN损伤和听力损失，而诱导铁死亡会加剧这些影响。
此外，顺铂会促使SGN中核受体辅激活因子4(NCOA4)介导的铁蛋白吞噬，而敲低NCOA4可减轻顺铂诱导的铁死亡和听力损失。值得注意的是，已确定NCOA4的上游调节因子，并且转录因子叉头框O1(FOXO1)被证明可直接抑制SGN中的NCOA4表达。FOXO1的敲低会放大NCOA4介导的铁蛋白吞噬作用，增加铁死亡和脂质过氧化，同时破坏NCOA4敲除小鼠中FOXO1和NCOA4之间的相互作用可防止顺铂诱导的SGN铁死亡和听力丧失。
总之，这项研究强调了FOXO1-NCOA4轴在调节顺铂诱导的SGN损伤中的铁蛋白吞噬作用和铁死亡中的关键作用，为缓解SNHL提供了有希望的治疗靶点。
神经性听力损失(SNHL)是全球最常见的听力障碍形式，严重影响儿童的言语和语言发育，并给成年人带来社会和职业挑战。
这给家庭和社会带来了巨大的社会经济负担。SNHL是由耳蜗毛细胞(HC)、听觉神经、中枢听觉系统或这些的组合的病理变化引起的。螺旋神经节神经元(SGN)是主要的听觉神经，对于将声音信息从耳蜗HC传输到听觉皮层至关重要。SGN受损会导致不可逆的SNHL，因为这些神经元一旦受损就无法再生。
保护SGN的生存和健康对于维持正常听力和确保人工耳蜗的性能至关重要，人工耳蜗是重度至极重度SNHL患者的唯一有效治疗方法，并且依靠足够的功能性SGN来有效运作。
在导致听觉神经元损伤的多种因素中，顺铂是一种广谱化疗药物，以其耳毒性作用而闻名，它可导致SGN的原发性损伤，从而导致SNHL。
目前，尚无有效的临床治疗方法来治疗顺铂引起的影响SGN的SNHL。这种损伤会使人工耳蜗无效，从而消除了SNHL患者的唯一治疗选择。然而，到目前为止，顺铂引起的耳毒性的潜在机制仍存在争议。
虽然已经确定顺铂会增强耳蜗细胞中活性氧(ROS)的产生，从而导致氧化应激并通过脂质过氧化、蛋白质硝化和细胞凋亡造成细胞损伤，但顺铂损害SGN的具体机制，特别是涉及氧化应激和脂质过氧化的机制，尚未完全阐明。
铁死亡是最近发现的一种程序性细胞死亡形式，它依赖铁，不引起细胞凋亡，特征是细胞内铁的积累、ROS水平升高和脂质过氧化。
发生铁死亡的细胞表现出独特的线粒体变化，但保持完整的细胞膜、正常的细胞核大小和不变的染色质密度。铁死亡与各种疾病中观察到的病理性细胞死亡有关，包括阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病等神经退行性疾病、致癌作用、中风、肾脏退化。最近的研究还表明，铁死亡是顺铂或氨基糖苷类抗生素引起的耳蜗HC损伤引起的SNHL的诱因之一。
然而，关于耳蜗SGN对铁死亡的易感性的报道仍不清楚。
顺铂在体外诱导耳蜗SGN铁死亡（图源自
Advanced Science
）
鉴于铁对于脂质过氧化物的积累和铁死亡的执行至关重要，调节铁代谢的因素会显著影响铁死亡的敏感性。
在细胞内，铁蛋白吞噬是一种选择性自噬，它通过控制铁的可用性在调节铁死亡敏感性方面起着至关重要的作用。货物受体核受体辅激活因子4(NCOA4)是铁蛋白吞噬的核心，因为它促进铁蛋白（一种铁储存蛋白）的募集，以供溶酶体降解和铁释放。在正常情况下，平衡的铁蛋白吞噬率对于维持铁稳态至关重要。然而，过度的铁蛋白吞噬会导致细胞内铁超载，从而导致谷胱甘肽(GSH)消耗和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)表达减少。这种不平衡通过Fenton反应产生的ROS促进脂质过氧化和细胞损伤，最终导致铁死亡并导致细胞死亡。
虽然阻断自噬可显著减轻顺铂诱导的HC样细胞系HEI-OC1中的铁死亡，但关于铁蛋白自噬和铁死亡在SGN损伤中的作用的详细见解仍然很少。
叉头框转录因子O1(FOXO1)是FOXO家族的成员，在调节细胞增殖、凋亡和氧化应激以及维持各种疾病的体内平衡方面发挥着重要作用。
在听觉系统中，FOXO1已知可通过声音调节保护大鼠免受急性声损伤，并减轻顺铂诱导的体外耳毒性。然而，其与SGN损伤的关系仍未得到证实。最近的研究表明FOXO1与癌细胞和心肌细胞中的铁死亡之间存在联系，这表明FOXO1是多种情况下铁死亡的关键调节因子。
尽管取得了这些进展，但该领域的研究仍处于起步阶段，需要进行更深入的研究。
在这项研究中，作者证实了SGN在暴露于顺铂后会诱发铁死亡。
作者利用铁死亡诱导剂和铁螯合剂探索了铁死亡在SGN损伤和随后的听力丧失中的作用。顺铂治疗后，SGN中激活了NCOA4介导的铁蛋白吞噬作用，而沉默NCOA4可减轻顺铂引起的SGN损失、铁死亡和听力障碍。此外，作者还研究了FOXO1-NCOA4轴对顺铂诱导的SGN损伤中铁蛋白吞噬作用和铁死亡的影响。
作者的研究结果指出了缓解SNHL的潜在治疗目标。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202402671
