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南开大学刘阳团队 Adv. Mater.: 通过新型聚合物载体控制抗菌肽的空间分布以安全有效地治疗癌症

高分子科技 · 公众号 · 化学 · 2022-04-09 13:52

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近年来，抗菌肽（Antimicrobial peptide, AMPs）在抗癌治疗领域引起了广泛的关注，因为部分AMPs可在生物膜的诱导下呈现出生物活性高级构象，并通过快速且非受体介导的膜溶解机制杀死肿瘤细胞。更重要的是，这种抗肿瘤机制是一种新型作用模式，可绕过大多数耐药机制的发展。然而，由于AMPs的循环不稳定性、溶血毒性、选择性低和透膜能力差等缺陷，开发基于AMP的抗肿瘤疗法具有挑战性。最近， 南开大学化学院刘阳团队 提出了一种基于AMP的聚合物载体（表示为PAMP _m - co -PPBE _n /PCA)，它可以精细地控制AMPs的空间分布，从而有效地调节AMPs的膜溶解毒性，以增强其抗癌功效，并将潜在的副作用降至最低。

图 1 . 聚合物载体 PAMP _m - co -PPBE _n /PCA 的示意图以及抗肿瘤机制

该载体通过在分子水平上整合多个响应结构，精细控制 AMPs 在不同生物微环境中的空间分布，从而有效调节其膜溶解毒性。聚合物载体由两种类型的聚合物组成，包括 mPEG ₁₁₃ - co -PLys ₁₂₀ /CA （表示为 PCA ）和携带 AMPs 的两亲性共聚物（表示为 PAMP _m - co -PPBE _n ）。 PCA 是一种 pH 响应性聚合物，在生理 pH （ pH 7.4 ）下显示负电荷，在酸性条件下（ pH 低于 6.8 ）降解为阳离子聚合物（ mPEG ₁₁₃ - co -PLys ₁₂₀ ）。 PAMP _m - co -PPBE _n 由亲水性阳离子 AMP 接枝聚合物（ PAMP ）和疏水性活性氧（ ROS ）敏感的苯硼酸酯接枝聚合物（ PPBE ）组成。通过将这两种聚合物在水溶液中混合，形成了核 - 壳结构的纳米颗粒。以抗菌肽 KLA 作为模型 AMP 进行研究。

在血液循环和正常组织（ pH 7.4 ）中，纳米颗粒保持稳定，并将 KLA 埋入内部（ 非活性模式， Inactive Mode ），从而抑制 KLA 的膜溶解能力，表现为低蛋白吸附（图 2a ），低溶血毒性（图 2b ）以及对正常组织细胞无毒（图 2c ）。

当到达肿瘤组织时，由于 P KLA 和 PLys 之间的静电排斥作用，酸性微环境诱导 PCA 从外壳上分离，导致 KLA 暴露在纳米颗粒表面（ 穿透模式， Penetrating Mode ）。有了阳离子表面，纳米颗粒可以被肿瘤细胞有效摄取（图 2d ）。

随后，肿瘤细胞内的高水平 ROS 触发 PPBE 部分的降解和纳米颗粒的解散，导致 KLA 刷状聚合物的释放（ 毒性模式， Toxic Mode ）。由于刷状聚合物与线粒体膜的充分接触（图 2f ），这些 KLA 表现出增强的生物活性 α- 螺旋构象和对线粒体的膜溶解毒性（图 2g ）。体内外研究表明，这种方法显着提高了 KLA 的抗肿瘤效果并降低了其毒性（图 2e 和图 2h ）。

图 2. PAMP _m - co -PPBE _n /PCA 的安全性以及抗肿瘤评价

以上相关成果以“ Spatial distribution control of antimicrobial peptides through a novel polymeric carrier for safe and efficient cancer treatment ”为题发表于《 Advanced Materials 》上，该论文通讯作者为南开大学化学学院高分子化学与物理所刘阳研究员。该研究得到了国家自然科学基金等项目支持。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202201945

南开大学刘阳团队 Adv. Mater.: 通过新型聚合物载体控制抗菌肽的空间分布以安全有效地治疗癌症

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